расшифровка термина и описание материала
Если спросить любого строителя, что такое ФБС и в каких случаях используется данный материал, вы скорее всего получите ответ, что используются данные блоки для фундамента, когда хочется ускорить монтажные работы, обеспечив надежность основы здания. Аббревиатура ФБС имеет следующую расшифровку – фундаментные блоки сплошные, предназначенные для монтажа стен основы.
Классификация и аббревиатура
ФБС – это литые строительные элементы, имеющие повышенную крепость и плотность. Представлены они в виде параллелепипедов, внутри которых отсутствуют пустоты. На торцах каждого блока предусмотрены пазы для того, чтобы соединять между собой соседние элементы.
На верхней поверхности залиты монтажные петли, которые могут отсутствовать по требованию заказчика. Готовая продукция будет одинакового качества, независимо от способа ее обработки, изменится лишь цена – во втором случае она выше.
Эти строительные элементы производят из тяжелых, керамзитных или плотных силикатных бетонов. Они имеют типовые размеры и стандартный вес согласно ГОСТ. Указанные параметры влияют на устойчивость фундаментных конструкций.
Изготовить ФСБ в домашних условиях невозможно, они набирают соответствующую твердость при таких операциях:
- Просушивание. Блоки на протяжении нескольких недель находятся в проветриваемом помещении – это обеспечивает набирание бетоном необходимой прочности.
- Пропаривание. Применяется для достижения бетоном нужной твердости в ускоренные сроки (1 день). ФСБ находятся под воздействием повышенной влажности и под высоким давлением.
Особенностью маркировки изделий является то, что все размеры округлены до дециметров. Стандартной считается ширина этих элементов от 30 до 60 см, высота – 60 см или 30 см, а длина – от 60 до 240 см. Под заказ строительные фирмы также выливают изделия нетиповых размеров.
Маркировка блоковМаркировка блока ФБС 80-6-6 Т имеет расшифровку:
- 80 – длина изделия, приравнивается к 80 см;
- 6 – ширина указанного строительного элемента, составляет 60 см;
- 6 – высота строительного элемента, соответственно 60 см;
- Т – тяжелый бетон.
Также нужно учитывать и буквы маркировки. Кроме тяжелого бетона существуют обозначения «Л» – изделие сделано из легкого бетона, «П» – блоки из керамзита, «С» – применялся силикатный бетон.
Для увеличения несущей способности в фундаментные блоки при их изготовлении добавляют усиление в виде арматуры. По типу арматуры изделия разделают так:
- с натяжным каркасом из растянутой или закаленной арматуры;
- с ненатяжным каркасом из необработанной арматуры.
Типовые изделия разных габаритов имеют стандартный вес, он колеблется от 260 кг до 2 т.
Посмотрите видео, как производится монтаж блоков своими руками.
Достоинства и недостатки ФБС
Фундаментные блоки обладают такими плюсами:
- Большая несущая способность благодаря марке использованного бетона и применению армировки.
- Устойчивость к воздействию плесени, появлению грибка. Эти строительные элементы имеют минимальную пористость, что обеспечивается технологией их производства (применение вибростенда). Поэтому биологическим организмам сложно проникнуть в структуру блока.
- Ускорение процесса монтажа.
- Универсальность. Изделия можно применять для одно- и многоэтажных построек.
- Возможность возводить фундамент или стены цокольного этажа при минусовых температурах, благодаря специальным добавкам, которые входят в состав бетона блоков.
Из недостатков следует выделить:
- Дороговизна.
- Необходимость двойного шара гидроизоляции.
- В некоторых случаях – необходимость применения специальной техники для монтажа фундаментных блоков из-за их большого веса.
- Необходимость в утеплении из-за низкой теплостойкости.
Если в наличии есть все необходимые материалы и строительная техника, то собрать фундаментные блоки в единую конструкцию не составит труда.
Рекомендуем посмотреть видео, как производится монтаж блоков с помощью специализированного оборудования.
Материал, из которого изготовлен блок, а также наличие в нем пустот уменьшает допустимые нагрузки на этот строительный элемент. Если все расчеты сделаны правильно, то по итогам строительных работ хозяева получат устойчивый и долговечный фундамент, который не будет им доставлять никаких хлопот.
Маркировка блоков ФБС | Фундамент для Дома
Блок бетонный фундаментальный является разновидностью железобетонных изделий, используемый для обустройства ленточных конструкций при возведении стен основания. Эта статья проинформирует вас о спецификации фундаментальных блоков, ассортименте и особенностях их использования.
Что такое фундаментные блоки ФБС?
Блок ФБС (расшифровка) — фундаментные блоки стеновые или блоки стен подвалов (используются и при строительстве подвальных помещений). Такие изделия имеют прямоугольную форму и отлично справляются с ролью опоры для всего здания, так как их состав преимущественно определяется тяжелым бетоном (армированным).
Торцы блоков имеют выемки, благодаря чему облегчается процесс заливки в кладке вертикального шва.
Залить такие блоки самостоятельно не представится возможным, так как при их производстве используются технологии вибропрессования и спрессовать массивное изделие возможно лишь в заводских условиях.
Более прочных и экономичных альтернатив закладки фундамента под строительство конкретного здания не существует, за исключением монолитной заливки опалубки.
Железобетонные блоки для фундамента (свойства)
Выбор блока бетонного фундаментального должен производиться на основе знаний о преимуществах и недостатках этого материала. Среди преимуществ
- Высокая стойкость к различным факторам биосреды, например, к возникновению таких микроорганизмов как плесень, грибок и т.д.;
- В случаи применений теплоизоляционных технологий, появляется отличная возможность создать теплый пол;
- Приемлемые экологические показатели;
- Высокая устойчивость к деформированиям, прочность и долговечность;
Среди недостатков:
- Высокие показатели веса, из-за чего монтаж таких изделий требует применения специальной техники (кранов и т.д.)
- Недостаточная герметичность швов кладки, что требует обустройства по внешней стороне блока слоя надежной гидроизоляции.
- Низкая теплостойкость, характерная и для всех ленточных заливок.
Маркировка фундаментных блоков
Из-за большого обилия размеров и несущих способностей фундаментных блоков, сформировалось несколько групп ФБС. Кроме веса, плотности, морозостойкости, важным этапом является и правильное определение с размерами ФБС. Последние показатели охватываются таким понятием как маркировка фундаментных блоков.
Традиционный выбор всегда останавливается на блоках прямоугольной или кубической форм с шириной 6 дм, что с технической стороны является наиболее обоснованным решением.
Цифровые показатели маркировки говорят о габаритных размерах блоков, выраженные в таких единицах измерения, как дециметры. Выпуск изделий регламентирован нормами, которые определяют соответствующие технические условия для типовых сборных конструкций.
Стандартная ширина фундаментных блоков составляет 30-60 сантиметров, а стандартная высота – 60 сантиметров. Типичный показатель длины для блока охватывает диапазон от 60 до 240 сантиметра.
Несмотря на то, что верхняя граница показателей ограничена, спецификация фундаментальных блоков предоставляет возможность определенным фирмам-производителям на заказ выливать изделия для крупногабаритных и нестандартных строительств.
Блоки ФБС в качестве основной своей задачи принимают и перераспределяют нагрузки на грунт. Поэтому размер (показатель маркировки блоков ФБС) изделия непосредственно зависит от величин нагрузок, которые будут оказывать вышележащие конструкции. Определить нагрузку можно при помощи подсчета.
Из-за соображений экономии ни в коем случае нельзя выбирать изделия меньшего размера, чем определены проектом, так как это скажется при эксплуатации здания в дальнейшем в виде огромных проблем.
Маркировка блоков ФБС — это своеобразный код, который содержит информацию параметров изделия для покупателя.
К примеру, ФБС 24-4-6 расшифровывается так:
Блок ФБС – (расшифровка) фундаментный блок стеновой:
- 24 – длина блока, которая составляет 2 м 40 см, соответственно показатель 12 приравнивается к 1 метру 20 сантиметрам, а показатель 9 – к 90 сантиметрам;
- 6 – показатель высоты в 60 см. Существуют и ФБС с 30-санитиметровой блок бетонный фундаментный.
Кроме выше всего перечисленного, следует обращать внимание и на буквы маркировки, так как железобетонные блоки для фундамента не всегда маркируются только аббревиатурой ФБС, но и аббревиатурами ФБВ (означает наличие вырезов), ФБП (в нижней зоне изделий имеются пустоты).
Их наличие, безусловно, окажет влияние на вес, и при этом уменьшит допустимые нагрузки на фундаментную конструкцию.
Таким образом, фундаментные блоки, серия которых обозначается в соответствующем документе, являются отличным изделием для монтажа прочного и надежного фундамента.
Блоки ФБС: характеристики, преимущества, область использования
13.07.2020
Аббревиатура ФБС означает «фундаментные блоки сплошного сечения». Материал используется для возведения сборных ленточных фундаментов, и его характеристики позволяют значительно сократить сроки работы над проектами малоэтажных сооружений различного назначения. Такие бетонные блоки активно применяются для строительства коттеджей, гаражей, помещений сельхозназначения, производственных цехов и прочих построек. С их помощью также возводятся стены подвалов.В отличие от монолитных вариантов, в случае выбора блочного фундамента из ФБС нет необходимости ждать целый месяц, пока залитый бетон наберет нужную прочность. Кроме того, благодаря специальным присадкам, предусмотренным технологией изготовления, этот вид ЖБИ наделен высокой морозостойкостью и устойчивостью к агрессивной среде, перепадам температур.
Основные технические характеристики блоков ФБС:
Изделия имеют прямоугольную, горизонтально вытянутую форму.
Выпускаются как полноразмерные, так и доборные блоки (укороченные).
Элементы изготавливаются, согласно ГОСТ, из бетона марок М100 (B7,5) или М200 (В15) — тяжелого, легкого, пористого или плотного силикатного.
Конструкция предусматривает наличие монтажных зазоров по бокам и металлических петель для строповки. Монтажные петли должны изготавливаться из стержневой горячекатаной гладкой арматуры класса А-I либо периодического профиля Аc-II.
Параметры морозоустойчивости и водонепроницаемости определяются согласно СНиП 2.03.01 и СНиП 2.03.02 исходя из особенностей проекта.
Номенклатура (размеры блоков ФБС)
В продаже доступны такие варианты продукции:
Маркировка расшифровывается следующим образом (на примере ФБС 24.4.6-Т):
ФБС — фундаментный блок сплошной;
24.4.6 — размеры изделия в дециметрах, где 24 — длина (L) 2380 мм, 4 — ширина (В) 400 мм, 6 — высота (Н) 580 мм. Значения округляются.
Т — тяжелый бетон.
Если в конце обозначения марки фигурирует буква «П», это означает, что изделия изготовлено из пористого бетона. Буквы «Л» и «С» — это, соответственно, легкий и силикатный. При достаточном обосновании, технологические требования допускают применение других классов бетона, помимо B7,5 и В15. В таких случаях в условное обозначение блоков для фундамента включается дополнительный цифровой индекс перед буквой, характеризующей вид бетона. Необходимая модификация изделия выбирается исходя из этажности будущего здания, планируемых нагрузок, типа грунта.
Особенности монтажа блоков ФБС
Возможны 2 варианта подготовки оснований для укладки ФБС-блоков:
тщательно выровненный песок с уложенной поверх него сеткой;
монолитная бетонная подушка, представляющая собой подобие невысокого ленточного фундамента. К монтажу блоков на такое основание можно приступать спустя неделю после его заливки.
Изделия устанавливаются по принципу стандартной кирпичной кладки, скрепляясь цементным раствором. Верхний элемент должен перекрывать стык между двумя нижними. В выемки по бокам заливается бетон, в результате чего образуется конструкция, не успупающая в прочности монолитному фундаменту. Ввиду большого веса ФБС работа требует применения специальной техники.
В качестве дополнительной меры по усилению конструкций специалисты рекомендуют укладывать в монтажные зазоры между блоками армирующие элементы. Для защиты от воздействия влаги и продления эксплуатационного срока на швы и поверхность блоков наносится битумная гидроизоляция.
Производство ФБС-блоков в России нормируется предписаниями ГОСТ 13579-78.
Блоки ФБС — расшифровка, вес, фото
Как правильно выбрать фундамент для конструкции и что такое ФБС в строительстве? Этот вопрос волнует каждого застройщика, ведь качественное основание для помещения любого типа стоит немало денег и занимает значительную часть в общей смете. Но если сэкономить на фундаменте, то вся конструкция подвергается риску.
Как получить надежное основание для конструкции, но при этом сэкономить средства?
Блоки ФБС, фото которых размещены на нашем сайте — это идеальный вариант для прочного и надежного фундамента.
Что такое ФБС в строительстве?
Блоки ФБС (расшифровка – фундаментные блоки сплошные) – это лучший вариант для таких конструкций, как коттеджи, гаражи, фермы и другие небольшие сооружения, которые не требуют значительных материальных и трудовых затрат.
Какими преимуществами обладают эти железобетонные изделия?
- При использовании в строительстве блоков ФБС значительно сокращается срок работы. Это происходит благодаря тому, что эти изделия не нуждаются в выдержке, как например, монолитные ленточные фундаменты. Такие блоки идеально подойдут для строительства в теплые времена года. Больше не нужно ждать целый месяц, чтобы фундамент полностью высох.
- Благодаря специальным присадкам, что добавляются при изготовлении изделия, блоки ФБС (расшифровка — фундаментные блоки сплошные) обладают отличной морозостойкостью и устойчивостью к агрессивной среде, например, к резким перепадам температуры в течение суток).
- Большой выбор моделей. Блоки изготавливаются на заводах, которые специализируются на производстве железобетонных конструкций. Создать такие блоки самостоятельно невозможно. Это связано с тем, что завод – изготовитель использует специальную технологию (вибропрессование), соблюдая все необходимые требования к конструкции.
Реализовать такой способ возможно только в заводских условиях. Производители предлагают огромный выбор блоков.
Огромный модельный ряд удовлетворит каждого покупателя, который ищет материалы, которые подойдут именно для его стройки в соответствии с проектом.
Несмотря на большое количество преимуществ, необходимо помнить, что для укладки таких изделий вам понадобится спецтехника, потому что ФБС, вес имеет очень приличный.
Размеры ФБС
Габариты ФБС (расшифровка – фундаментные блоки сплошные) закрепляют государственные нормативные документы. ГОСТ устанавливает длину, ширину, высоту, ФБС вес, а также допустимые отклонения от указанных величин.
Кроме стандартных габаритов, заводы изготавливают изделия по стандартам разных отраслей. Это позволяет строить фундаменты для различных помещений, несмотря на их размеры.
Монтаж и устройство блоков ФБС
Блоки ФБС нельзя устанавливать на грунт по той причине, что их невозможно будет выровнять относительно горизонтальной поверхности. Существует два варианта. Первый – это тщательно выровненный песок, на который укладывается сетка.
Второй вариант – это монолитная бетонная подушка, что напоминает не очень высокий ленточный фундамент.
Для того чтобы сделать такую подушку, вам понадобится опалубка, арматура, проволока, цемент, песок, щебень. Раствор для подушки делают с помощью строительного миксера. Такая подушка высыхает на протяжении одной недели, после чего делается основная работа по укладке блоков. Обращаем ваше внимание и на то, что для установки блоков ФБС необходимо вырыть котлован, а не траншею.
Блоки такого типа соединяются между собой цементным раствором, который готовится непосредственно перед работой. Для прочности и устойчивости фундамента, специалисты рекомендуют дополнительно использовать арматуру, которая укладывается между блоками, и заливается раствором. Следите за тем, чтобы не было много воды в цементном растворе.
Укладка блоков ФБС напоминает обычную кладку из кирпича. Разница в том, что эти изделия имеют большой вес, а в процессе работы необходимо использовать специальную технику. Тщательно следите за отклонением ряда, а именно, чтобы оно не превышало допустимую норму, установленную ГОСТами.
Блоки укладываются так, чтобы верхнее изделие покрывало шов между двумя нижними.
Следует обратить внимание и на швы между блоками, которые обязательно необходимо защитить от вредных воздействий окружающей среды с помощью материала для гидроизоляции. Также необходима теплоизоляция, потому что через швы выходит все тепло, а в середину просачивается холодный воздух. Если соблюдать все рекомендации, то здание станет прочным и долговечным.
Если вы планируете построить гараж или другую конструкцию, то информация о том, как правильно выбрать материал для фундамента и блоки ФБС, фото на нашем сайте станут вам весьма полезными.
Алексей Молчанов, г. Пенза.
Фундаментные блоки ФБС: технические характеристики
Возведение фундамента — ответственная задача, именно на него ложится вся нагрузка от вышележащих этажей. Сборный фундамент можно построить из фундаментных блоков, для этого необходимо приобрести качественный материал.
ФБС (Фундаментные Блоки Сплошные) используют для строительства фундаментов и стен подвалов различных зданий, как жилых, так и промышленных или складских, а также для подпорных стен, эстакад, мостов, пандусов и так далее. Также их используют в качестве заграждений и ограждений. Чтобы фундаментные блоки ФБС были прочными и долговечными, они должны иметь определенные технические характеристики.
Плотность материала должна быть не меньше 1800 кг/куб.м, внутри изделия не должно быть пустот. Буква С в аббревиатуре обозначает, что блоки сплошные. Встречается расшифровка ФБС как «фундаментные блоки стеновые» или «строительные», это неправильно.
Производятся также ФБП (пустотные, с пустотами, открытыми вниз) и ФБВ (с вырезами для прокладки коммуникаций).
ФБС внутри могут быть как армированными, так и не армированными, последний вариант встречается чаще, армированные изделия повышенной прочности могут изготавливать на заказ. ФБП применяют для строительства стен, они работают как несъемная опалубка, в пустоты вставляют арматуру и заполняют их бетонным раствором. ФБВ имеют вырезы для удобства прокладки коммуникаций, за исключением этого представляют собой те же ФБС (они также сплошные). Их делают на заводах ЖБИ на заказ для конкретных проектов зданий.
На чертеже показано, как устроены блоки фундаментные ФБС.
Согласно ГОСТу 13579-78, все эти виды бетонных блоков применяются для возведения стен подвалов и подполий, сплошные виды (ФБС) допускается использовать для строительства фундаментов. Хотя это и не основное предназначение ФБС, фундаменты из них получаются прочными и долговечными при правильном устройстве.
В процессе изготовления ФБС уплотняют на вибростолах или с помощью глубинных вибраторов, для отливки используют специальные формы, позволяющие строго соблюдать геометрию изделия. Элементы с нарушенной геометрией не смогут сформировать плотную кладку, а слишком широки швы могут пропускать влагу. Для быстрого отвердевания и набора прочности бетон пропаривают. При такой технологии бетон может набрать до 70% прочности за сутки вместо нескольких недель. На качество готового изделия технология с пропаркой или без нее влияния не оказывает.
Технические характеристики
ГОСТ, регламентирующий производство и технические характеристики ФБС, предусматривает блоки следующих размеров:
- длиной 2380, 1180, а также доборные длиной 880 мм,
- шириной 300, 400, 500 и 600 мм,
- высотой 280 или 580 мм.
Есть и малогабаритные разновидности, такие как 600*600*600 мм или длиной 400 мм. Каждое изделие представляет собой прямоугольный параллелипипед с выемками в торцах для более плотной кладки, заполняемыми раствором в процессе возведения стены или фундамента, и монтажными петлями, за которые их подцепляют для перемещения и установки.
Фундаментные блоки ФБС делают из тяжелого (плотностью 2400 кг/куб.м), силикатного (плотностью 2000 кг/куб.м) или керамзитового (плотностью 1800 кг/куб.м) бетона. Класс бетона по прочности должен быть
- не менее В7,5 для марки бетона М100,
- не менее В12,5 для марки бетона М150,
- для тяжелого бетона — от В3,5 (М50) до В15 (М200).
В таблице на картинке приведены данные по прочности и массе для ФБС из разного бетона.
Морозостойкость ФБС должна быть не менее 50 циклов заморозки-разморозки, водостойкость — W2.
В обозначении типа указаны его габариты в дециметрах, округленные в большую сторону. В маркировке также указан тип бетона:
- «Т» — тяжелый бетон,
- «П» — керамзитовый (на пористых заполнителях),
- «С» — силикатный.
Приведем пример. ФБС-24-4-6 т — это бетонный блок размерами 2380*400*580 мм, состоящий из тяжелого бетона. Он может быть промаркирован и по-другому:
- 24-4-6 т,
- 24.4.6 т,
- 24 4 6 т.
Масса блоков составляет 260 кг и выше, поэтому для строительства фундамента из них нужна спецтехника. В жилищном строительстве чаще всего используют блоки толщиной 60 см. Вес блока 24-6-6 (2380*60*58 мм, одного из самых востребованных) составляет 1960 кг. В таблице на рисунке приведены размеры и массы ФБС. По длине отклонение размера должно быть в пределах 13 мм, по ширине и высоте — 8 мм, по размеру выреза — 5 мм.
Важно! Перед покупкой проверьте соответствие веса и размера. Если вес меньше, чем нужно, при маркировке «Т», значит, материал имеет пустоты внутри, недостаточно уплотнен, что отрицательно скажется на прочности. Такие изделия покупать не следует. Перед покупкой попросите продавца показать сертификат соответствия на товар. Лучше покупать изделия крупных производителей. Блоки кустарного производства, скорее всего, будут сделаны с нарушением технологии, результат от их использования может быть непредсказуемым.
Блоки имеют монтажные стальные петли (проушины), которые находятся на верхней поверхности блока. Для петель используют горячекатаную арматуру или периодический профиль. При необходимости можно заказать ФБС без монтажных петель, это допускается стандартами.
Блоки могут иметь отделываемую или неотделываемую поверхность, то есть на них можно или нельзя прикреплять декоративные материалы, такие как плитка. Эта характеристика зависит от конкретного вида ФБС. Поверхность материала должна быть гладкой, без глубоких трещин, допустимы только небольшие трещинки на поверхности шириной не больше 0,1 мм для тяжелого и силикатного видов бетона и не больше 0,2 мм для керамзитного бетона.
Фундаментные блоки б/у
ФБС практически не разрушается со временем, поэтому часто вместо новых допустимо использовать блоки б/у, которые стоят дешевле, а по характеристикам почти не отличаются от новых. Однако в каждом конкретном случае следует оценить степень разрушения бетона во время эксплуатации. Лучше привлечь для этой цели специалиста. Как и новые, бывшие в употреблении изделия лучше приобретать у известных производителей, часто их продают заводы ЖБИ.
Плюсы использования ФБС для фундамента
В ряде случаев использование ФБС для фундамента значительно удобнее, чем заливка монолитного основания.
- Сокращается время — залитый бетонный фундамент застывает и набирает прочность примерно 4 недели.
- Стандартные размеры позволяют легко рассчитать необходимое количество этого материала.
- Нет расходов на дополнительные материалы (опалубку, арматуру).
- Можно подобрать блоки нужного размера и с требуемыми характеристиками.
- Долговечность — при правильном монтаже производители обещают срок службы блоков более 100 лет.
- ФБС не деформируются со временем.
К недостаткам такого фундамента относится необходимость в использовании техники для транспортировки и установки блоков, это приводит к увеличению цены основания.
Фундамент из ФБС
Фундаменты из блоков можно строить на тех грунтах, на которых можно делать сборные ленточные основания. Лучше всего, если грунт будет скальным или крупным песчаным. На более слабом грунте после каждых двух рядов делают бетонный армирующий пояс. Также армирующий пояс обязательно заливают на дно котлована перед установкой ФБС. Дно котлована необходимо выровнять, засыпать песком (если почва не песчаная) и утрамбовать.
На малопучинистых почвах можно построить прерывистый фундамент. Это позволит сократить количество используемого материала, а значит, и денежные затраты. Для такого фундамента между блоками оставляют пустоты, которые заполняют землей, тщательно ее утрамбовывая.
Важно! Такой фундамент можно возводить только на грунте с хорошей несущей способностью. Предварительно необходимо произвести инженерные расчеты. Между блоками при этом не должно быть более 70 см. Такой фундамент делают под небольшие дома до 2 этажей из легких материалов. Если дом кирпичный, то предпочтительнее использовать пустотелый кирпич.
Также на слабых почвах первый ряд выкладывают не из обычных ФБС, а из специальных блоков- подушек, которые имеют большую ширину, таким образом площадь подошвы фундамента увеличивается.
Между блоками оставляют промежутки не более 70 см, их заполняют грунтом, тщательно послойно утрамбовывая. На ряд «подушек» кладут уже обычные ФБС, так чтобы швы между ними приходились на блоки нижнего ряда.
Рекомендуется покупать ФБС как можно большей длины — так в фундаменте будет меньше швов, следовательно, он получится прочнее. На видео показан процесс строительства фундамента и цокольного этажа из ФБС.
Обычно для фундаментов используют блоки высотой 580 мм, они удобнее. Чем слабее несущая способность почвы, тем более крупные блоки рекомендуется использовать. Для глины и суглинка лучше брать крупные железобетонные изделия размером 24-6-6, а для песчаной почвы — более короткие 12-6-6. Оптимально на длину стены использовать 4-5 блоков, исходя их этого и выбирают длину ФБС.
Благодаря прочности ФБС можно делать стены более толстыми, чем фундамент. Допустимо, чтобы стена выступала на 10 см с одной стороны или по 6 см с каждой.
Заключение
Блоки ФБС — это материал для быстрого устройства сборного фундамента. Они обладают большой прочностью, имеют большой срок эксплуатации. Но для того, чтобы фундамент был прочным, нужно приобрести качественный материал с соответствующими техническими характеристиками.
Железобетонные блоки ФБС: расшифровка, виды и применение
Для создания надёжных сборных фундаментов и стен подвальных, цокольных и технических помещений используются железобетонные блоки ФБС. Их основная задача — воспринимать вес здания и распределять её по периметру.
Преимущества изделий:
- Удобство монтажа, благодаря чему сокращаются временные затраты на строительство.
- Разнообразие типоразмеров, стойкость к воздействию влаги и агрессивных сред, морозоустойчивость.
- Прочность и надёжность. Простая конструкция и устройство арматурного каркаса в процессе строительства обеспечивают способность блоков воспринимать высокие нагрузки.
- Широкая сфера применения. Кроме фундаментов, подвалов и цокольных этажей, из полнотелых блоков возводят стены подсобных помещений, сараев, гаражей.
Виды и применение ФБС
По типу конструкции блоки подразделяются на три вида: ФБС, ФБП и ФБВ. Они различаются по массе и несущей способности, чем обусловлены отличия в применении.
Особенности каждого вида:
- ФБС. Имеют максимальную прочность и способность воспринимать нагрузки. Используются дл формирования сборных фундаментов цокольных помещений, подвалов, погребов, технических объектов, неотапливаемых зданий.
- ФБВ. В этих блоках есть вырез для прокладки коммуникаций. В остальном они не отличаются от ФБС. Сфера применения — строительство подземных помещений, сборных фундаментов малоэтажных зданий и сооружений.
- ФБП. Пустотелые изделия длиной до 2,4 м. Пустоты открыты вниз. Используются в основном при строительстве стен подвалов и технических помещений, при возведении столбчатых и ленточных фундаментов. Укладываются по осевым линиям и периметру проектируемого сооружения, в стыки заливается раствор.
В дорожном строительстве из ФБС создают невысокие ограждения и барьеры, которые могут располагаться как на проезжей части, так и в местах, не предназначенных для движения транспорта. В частном строительстве из железобетонных блоков строят ленточные фундаменты любой площади и конфигурации. Сравнительно небольшой вес изделий позволяет обойтись без привлечения тяжёлой спецтехники.
Поверхность ЖБ блока может иметь различную степень обработки. Различают такие категории:
- А7 — нелицевой блок, в процессе эксплуатации находящийся не на виду;
- А6 — лицевой, не предназначенный для окрашивания и других способов отделки;
- А3 — лицевой отделываемый, допускается окрашивание краской для наружных работ;
- А5 — лицевой отделываемый, разрешается облицовка керамической плиткой, укладываемой на раствор.
Выбирая блок для частного строительства, нужно ориентироваться на влажность грунта, температурный диапазон во время эксплуатации и предполагаемые нагрузки. Для промышленного и индустриального строительства применяют изделия, предусмотренные проектной документацией.
Характеристики и обозначения ФБС блоков
Отличия между железобетонными блоками обусловлены не только формой, но характеристиками. Согласно ГОСТ 13579-2018 «Блоки бетонные для стен подвалов. Технические условия», ФБС могут быть изготовлены из следующих видов бетона: тяжёлый (марка М50-М200), лёгкий повышенной прочности (В100), силикатный (керамзитобетон) плотностью выше 1800 кН/м3. В бетонную смесь могут добавляться пластификаторы, повышающие морозостойкость.
Армирование всех видов ЖБ блоков не предусмотрено. Согласно ГОСТ 5781, в конструкции должны присутствовать монтажные петли, изготовленные из арматуры с периодическим профилем (марка 10ГТ, класс Аc-II) или гладкокатанной (марки ВСт3сп2, ВСт3пс2, класс Аc-II).
Маркировка содержит всю информацию, позволяющую идентифицировать изделие. На примере ФБС 24.5.6-Т: буквенное обозначение — фундаментный блок сплошной, 24 — длина в дециметрах, округлённая до целого числа, 5 — округлённая ширина в дециметрах, 6 — высота, Т — изделие изготовлено из тяжёлого бетона.
Продукция из плотного силикатного бетона маркируется буквой С, из керамзитобетона — П (на пористых заполнителях).
Порядок монтажа
Перед укладкой изучают особенности грунта: состав, глубину промерзания, уровень залегания грунтовых вод. Затем выполняют расчёт нагрузки на фундамент, для надёжности — с запасом. Размечают участок, выкапывают траншею, проверяя, чтобы не было отклонения осей.
Ширина траншеи — такая же, как размер блока, плюс припуски по 200 мм с обеих сторон. Запас нужен, чтобы в процессе кладки можно было корректировать расположение ЖБИ. Если на дне есть влага, делают водоотвод.
На дно засыпают подушку из песка и щебня общей толщиной 150-350 мм. Основание делают на 200-300 мм шире блоков, чтобы они не провисали.
Важно! Нельзя укладывать железобетонные блоки на сырое или покрытое снегом основание.
Сначала устанавливают угловые элементы наружных стен и перегородок. Они будут служить маяками при кладке последующих рядов. Затем последовательно укладывают железобетонные блоки. После завершения кладки делают наружную гидроизоляцию.
ФБС 24.5.6-Т
Железобетонные изделия фундаментные блоки сплошные ФБС 24.5.6-Т из тяжелого бетона для стен и подвалов – это несущие опорные конструкции, которые широко используются в строительстве зданий и сооружений. Высокопрочные сборные фундаментные блоки сплошные ФБС 24.5.6-Т из тяжелого бетона для стен и подвалов выполняют функцию основания, на котором возводятся малоэтажные здания и промышленные строения различного назначения.
Железобетонные фундаментные блоки сплошные ФБС 24.5.6-Т из тяжелого бетона для стен и подвалов широко используются при возведении столбчатых и ленточных фундаментов. Бетонные блоки укладываются по периметру и осевым линиям проектируемого сооружения, а стык между ними заливается специальным раствором, обеспечивающим прочность соединения. Фундамент из сборных бетонных блоков воспринимает нагрузки, которые передаются от веса и стен здания, и распределяет их далее в грунт.
Кроме того, с помощью фундаментных блоков строятся стены подвальных или цокольных помещений различной глубины, а также технические подполья зданий. Основное направление, где применяются фундаменты из сборных блоков – это промышленное строительство. Однако небольшой вес блоков позволяет использовать их в частном строительстве: без необходимости привлечения тяжелой техники можно в кратчайшие сроки устроить ленточный фундамент любой площади и конфигурации. Изделия фундаментные блоки сплошные ФБС 24.5.6-Т из тяжелого бетона для стен и подвалов, будучи универсальными ЖБИ, используются и в дорожном строительстве, где они выступают в роли барьерных преград и невысоких ограждений на проезжей части автомобильных дорог, а также в местах, не предназначающихся для проезда автотранспорта.
Сборные фундаментные блоки сплошные ФБС 24.5.6-Т из тяжелого бетона для стен и подвалов из бетона обладают достаточной прочностью для укладки в любых типах грунтов и в любых климатических условиях. Необходимый уровень влагостойкости и морозостойкости достигается добавлением специальных химических присадок, которые добавляются в бетонную смесь при производстве изделий и стык между блоками при их установке на стройплощадке. Изделия фундаментные блоки сплошные ФБС 24.5.6-Т из тяжелого бетона для стен и подвалов обладают важнейшим преимуществом по сравнению с монолитными фундаментами: стоимость отдельных блоков и их монтаж обходятся значительно дешевле, а простота монтажа и возможность его проведения в любое время года позволяет сэкономить время, затрачиваемое на строительство сооружений. Помимо этого, в случае поломки изделия нет необходимости целиком ремонтировать фундамент, достаточно лишь заменить поврежденный элемент.
Изделия фундаментные блоки сплошные ФБС 24.5.6-Т из тяжелого бетона для стен и подвалов представляет собой прямоугольный параллелепипед, боковые грани которого имеют специальные пазы, предназначенные для стыка блоков друг с другом. Пазы заполняются специальным цементным раствором, который обеспечивает необходимую прочность соединения и защиту от негативного влияния окружающей среды. На верхней плоскости фундаментные блоки имеют подъемные петли, служащие для удобства монтажа. При использовании специальных захватных устройств для подъема и монтажа блоков допускается изготовление блоков без подъемных петель.
Железобетонные фундаментные блоки сплошные ФБС 24.5.6-Т из тяжелого бетона для стен и подвалов изготавливаются в соответствии с нормами и указаниями, данными в ГОСТ 13579-78 «Блоки бетонные для стен подвалов» из тяжелого, легкого или силикатного бетона. Класс бетона по прочности на сжатие принимается не менее В3,5 и не более В15 и – соответственно, для блоков из легкого и тяжелого бетонов, и В12,5 – для блоков из плотного силикатного бетона. Классы по морозостойкости и водонепроницаемости бетона назначаются индивидуально для каждого проекта в зависимости от режима эксплуатации конструкций и климатических условий в районе строительства.
Изделия ЖБИ фундаментные блоки сплошные ФБС 24.5.6-Т из тяжелого бетона для стен и подвалов, как правило, не армируются, однако в некоторых случаях блоки могут иметь арматурные выпуски для усиления прочности фундамента: блоки жестко связываются между собой и объединяются в единую рамную конструкцию. Подъемные петли, с помощью которых фундаментные блоки транспортируются и монтируются, изготавливаются из стальной стержневой горячекатаной гладкой арматуры класса А-I или из стали периодического профиля Аc-II.
Железобетонные фундаментные блоки сплошные ФБС 24.5.6-Т из тяжелого бетона для стен и подвалов – это опорные конструкции, которые воспринимают значительные усилия. От качества их изготовления зависит надежность и долговечность построек. Поэтому к изделиям предъявляются достаточно серьезные требования: блоки фундаментные подвергаются контрольным испытаниям на каждом этапе производства с целью предотвращения брака, который может привести не только к проседанию и обрушению строения, но и к угрозе жизни человека.
Данные изделия фундаментные блоки сплошные ФБС 24.5.6-Т из тяжелого бетона для стен и подвалов в момент отпуска с завода подлежат обязательной диагностике по прочности бетона. Значение фактической отпускной прочности бетона изделий принимается: 50% от класса по прочности на сжатие – для тяжелого и легкого бетонов класса В12,5 и выше; 70% – для тяжелого бетона класса В10 и ниже; 80% – для легкого бетона класса В10 и ниже; 100% – для плотного силикатного бетона. Поставка ЖБИ блоков с отпускной прочностью бетона ниже прочности, соответствующей его классу по прочности на сжатие, допускается производить только при условии, если изготовитель гарантирует достижение бетоном требуемой прочности в проектном возрасте.
Изделия фундаментные блоки сплошные ФБС 24.5.6-Т из тяжелого бетона для стен и подвалов не допускают трещин, кроме местных поверхностных усадочных, ширина которых не должна превышать 0,1-0,2 мм. Допускаются незначительные отклонения проектных размеров, значения которых не должны превышать 1±3 мм – по длине изделий, ±8 мм – по ширине и высоте, ±5 мм – по размерам пазовых вырезов. Отклонение от прямолинейности профиля поверхностей блока не должно превышать 3 мм по всей длине и ширине блока. Монтажные петли должны быть в обязательном порядке очищены от наплывов бетона.
Железобетонные фундаментные блоки сплошные ФБС 24.5.6-Т из тяжелого бетона для стен и подвалов хранятся в штабелях, рассортированные по маркам и партиям и уложенные вплотную друг к другу. Высота штабеля принимается не более 2,5 м. При хранении и транспортировании каждый блок укладывается на прокладки, которые должны располагаться по вертикали одна над другой между рядами блоков. Подкладки под нижний ряд следует укладывать на плотное, тщательно выровненное основание. Толщина прокладок и подкладок должна быть не менее 30 мм.
Изделия фундаментные блоки сплошные ФБС 24.5.6-Т из тяжелого бетона для стен и подвалов при транспортировании должны быть надежно закреплены с целью предотвращения смещения. Высота штабеля при транспортировании изделий определяется в зависимости от грузоподъемности транспортных средств и допускаемых габаритов погрузки. Погрузку, транспортирование, разгрузку и хранение блоков следует производить с соблюдением мер, исключающих возможность их повреждения.
В компании ГК «БЛОК» можно не только заказать железобетонные фундаментные блоки сплошные ФБС 24.5.6-Т из тяжелого бетона для стен и подвалов, но и проконсультироваться с нашими специалистами, подобрать требуемые конструкции железобетонных изделий. В нашем отделе продаж можно заранее узнать и уточнить цену железобетонных фундаментных блоков и рассчитать общую стоимость заказа. Купить железобетонные изделия фундаментные блоки сплошные ФБС 24.5.6-Т из тяжелого бетона для стен и подвалов и проконсультироваться по общим вопросам покупки и доставки Вы можете, позвонив по телефонам компании ГК «БЛОК»: Санкт-Петербург: (812) 309-22-09, Москва: (495) 646-38-32, Краснодар: (861) 279-36-00. Режим работы компании: Пн-Пт с 9-00 до 18-00. Компания ГК «БЛОК» осуществляет доставку железобетонных фундаментных блоков по всей России прямо до объекта заказчика или на строительную площадку, если позволяет инфраструктура.
По вопросам монтажа железобетонных фундаментных блоков обращаться по телефону (812) 309-22-09.
| #! / Usr / bin / env python3.7 | ||
| » | ||
| Продемонстрируйте генерацию ключей алгоритма RSA, шифрование и | ||
| Расшифровка | с простой схемой заполнения. | |
| Это полезно для понимания того, как RSA работает в экосистеме | ||
| заполнение и перевод для шифрования и дешифрования текстовой информации. | ||
| Это было написано, потому что многие примеры RSA отлично справляются со своей задачей | ||
| описания алгоритма, но они не показывают конца до конца | ||
| раствор. | ||
| Вот некоторые известные результаты, которые можно использовать для проверки с | ||
| маленьких номеров. | ||
| в день | ||
| ——- ——- ——- ==> ——- | ||
| 3 11 3 7 | ||
| 3 11 7 3 | ||
| 11 13 7 103 | ||
| 11 13 103 7 | ||
| 53 59 3 2011 | ||
| 53 59 2011 3 | ||
| Обратите внимание на симметрию e и d. | ||
| Более сложный пример из | ||
| http://doctrina.org/How-RSA-Works-With-Examples.html: | ||
| p = 1213107243 | ||
| q = 120275242554787488859562207512128733387803682075433653899983955179850988797899869146 | 111533468170508320960221601463663463 | |
| е = 65537 | ||
| д = 8948942500 | 44368228545 | 941973262879616797970608 |
| 4015680623423550067240042466665654232383502 | 5428947213886644581878461234078077257026266440502372545139713 | |
| Вот пример вывода с использованием значений факторов по умолчанию. | ||
| $ ./rsa-example.py -m «Совершенно секретное сообщение только для бобов, пейте молочные коктейли» | ||
| Вычислительные факторы и значения | ||
| Краткое описание длинного значения | ||
| p prime1 79999987 # первое большое простое число | ||
| q prime2 99999989 # второе большое простое число | ||
| n bignum 7999997820000143 # p * q | ||
| т 7999997640000168 # φ (n) | ||
| b bits_per_block 52 # количество битов в блоке | ||
| B bytes_per_block 6 # количество байтов в блоке | ||
| e exp_encrypt 65537 # показатель степени шифрования | ||
| d exp_decrypt 5288614031051273 # показатель степени дешифрования | ||
| Открытый ключ | : {65537, 7999997820000143} | |
| Закрытый ключ: {5288614031051273, 7999997820000143} | ||
| Зашифрованное сообщение: 154 0baa25df668c63016a02a10a7e7e1483ea16103e1218663049dbecf90a6c0aa187a6c80b70272211ae2c19b51758498a5a07a883902dc1aec63016a02a883902dc1aecfb3dddc1aecf3dddd3dc1aeb128ec8984e8 | ||
| Расшифрованное сообщение: 55 «» «Совершенно секретное сообщение только для глаз качающихся, пейте молочные коктейли» «» | ||
| Оригинальное сообщение: 55 «» «Совершенно секретное сообщение только для глаз каре, пейте молочные коктейли» «» | ||
| » | ||
| импорт argparse | ||
| импорт binascii | ||
| импортная инспекция | ||
| импорт математики | ||
| импорт ОС | ||
| случайный импорт | ||
| импортная система | ||
| __version__ = ‘0.1.0 ‘ | ||
| def err (сообщение, xcode = 1): | ||
| » | ||
| Вывести сообщение об ошибке и выйти. | ||
| » | ||
| lnum = inspect.stack () [1] .lineno | ||
| print (f ‘\ 033 [31mERROR: {lnum}: {msg} \ 033 [0m’, file = sys.stderr) | ||
| системный выход (xcode) | ||
| def infov (opts, msg): | ||
| » | ||
| Вывести очень подробное сообщение. | ||
| » | ||
| , если опт.подробный> = 1: | ||
| lnum = inspect.stack () [1] .lineno | ||
| печать (f’INFO: {lnum}: {msg} ‘) | ||
| def getopts (): | ||
| » | ||
| Получите параметры командной строки. | ||
| » | ||
| def gettext (строка): | ||
| » | ||
| Преобразование в верхний регистр для единообразия. | ||
| » | ||
| поиск = { | ||
| ‘использование:’: ‘ИСПОЛЬЗОВАНИЕ:’, | ||
| ‘позиционные аргументы’: ‘ПОЗИЦИОННЫЕ АРГУМЕНТЫ’, | ||
| ‘необязательные аргументы’: ‘ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ АРГУМЕНТЫ’, | ||
| ‘показать это справочное сообщение и выйти’: ‘Показать это справочное сообщение и выйти.\ n ‘, | ||
| } | ||
| вернуть lookup.get (строка, строка) | ||
| argparse._ = gettext # для использования заглавных букв в заголовках справки | ||
| base = os.path.basename (sys.argv [0]) | ||
| #name = os.path.splitext (base) [0] | ||
| usage = ‘\ n {0} [ОПЦИИ] [ШАБЛОНЫ]’.формат (базовый) | ||
| desc = ‘ОПИСАНИЕ: {0}’. Format (‘\ n’ .join (__ doc __. Split (‘\ n’))) | ||
| эпилог = f » | ||
| ПРИМЕРЫ: | ||
| # Пример 1: справка | ||
| $ {base} —help | ||
| # Пример 2: простой пример | ||
| $ {base} -p 79999987 -q 99999989 -e 65537 -v | ||
| # Пример 3: пример маленьких клавиш с сообщением | ||
| $ {base} -p 79999987 -q 99999989 -e 65537 -v -m ‘совершенно секретное сообщение’ | ||
| # Пример 4: пример с ключами реалистичного размера | ||
| $ {base} -e 65537 \ | ||
| -p 120275242554787488859562207512128733387803682075433653899983955179850988797899869146 | 111533468170508320960221601463663463 | |
| -q 1213107243 | ||
| -м ‘совершенно секретное сообщение только для бобров, пейте только молочные коктейли’ | ||
| # Пример 5: пример, показывающий эпилог | ||
| $ {base} -p 79999987 -q 99999989 -e 65537 -v -m ‘совершенно секретное сообщение’ -l | ||
| » | ||
| afc = argparse.RawTextHelpFormatter | ||
| parser = argparse.ArgumentParser (formatter_class = afc, | ||
| description = desc [: — 2], | ||
| usage = использование, | ||
| эпилог = эпилог + ‘\ n’) | ||
| парсер.add_argument (‘- e’, ‘—encrypt’, | ||
| действие = ‘магазин’, | ||
| тип = int, | ||
| по умолчанию = 65537, | ||
| metavar = (‘ЧИСЛО’), | ||
| помощь = » ‘\ | ||
| Коэффициент шифрования. | ||
| По умолчанию:% (по умолчанию) s. | ||
| ») | ||
| parser.add_argument (‘- l’, ‘—long’, | ||
| действие = ‘store_true’, | ||
| помощь = » ‘\ | ||
| Напечатайте длинное объяснение в эпилоге. | ||
| ») | ||
| parser.add_argument (‘- m’, ‘—message-string’, | ||
| действие = ‘магазин’, | ||
| metavar = (‘СТРОКА’), | ||
| помощь = » ‘\ | ||
| Строка сообщения для шифрования / дешифрования. | ||
| ») | ||
| parser.add_argument (‘- p’, ‘—prime1’, | ||
| действие = ‘магазин’, | ||
| тип = int, | ||
| # по умолчанию = 1213107243 | ||
| по умолчанию = 79999987, | ||
| metavar = (‘ЧИСЛО’), | ||
| помощь = » ‘\ | ||
| Первое простое число. | ||
| По умолчанию:% (по умолчанию) s. | ||
| ») | ||
| parser.add_argument (‘- q’, ‘—prime2’, | ||
| действие = ‘магазин’, | ||
| тип = int, | ||
| # по умолчанию = 1213107243 | ||
| по умолчанию = 99999989, | ||
| metavar = (‘ЧИСЛО’), | ||
| помощь = » ‘\ | ||
| Второе простое число. | ||
| Это обязательно. | ||
| ») | ||
| parser.add_argument (‘- тест-расшифровка’, | ||
| действие = ‘store_true’, | ||
| помощь = » ‘\ | ||
| Включить проверку дешифрования во время процесса шифрования. | ||
| Это полезно для отладки. | ||
| ») | ||
| parser.add_argument (‘- v’, ‘—verbose’, | ||
| действие = «количество», | ||
| по умолчанию = 0, | ||
| помощь = » ‘\ | ||
| Выведите много информации о промежуточных шагах. | ||
| ») | ||
| parser.add_argument (‘- V’, ‘—version’, | ||
| действие = ‘версия’, | ||
| version = ‘% (prog) s version {0}’. Format (__ version__), | ||
| помощь = » ‘\ | ||
| Показать номер версии программы и выйти. | ||
| ») | ||
| opts = parser.parse_args () | ||
| варианты возврата | ||
| def calcd (exp_encrypt, totient): | ||
| » | ||
| Вычислите показатель степени d, используя расширенный алгоритм Евклида. | ||
| Возвращает показатель степени d. | ||
| » | ||
| d_old = 0 | ||
| d_new = 1 | ||
| r_old = totient | ||
| r_new = exp_encrypt | ||
| , а r_new> 0: | ||
| частное = r_old // r_new | ||
| d_old, d_new = d_new, d_old — частное * d_new | ||
| r_old, r_new = r_new, r_old — частное * r_new | ||
| вернуть d_old% totient, если r_old == 1 иначе Нет | ||
| def размер_блока (bignum): | ||
| » | ||
| Определите размер блока по модулю диапазона. | ||
| » | ||
| # Найдите размер блока, чтобы понять, как разбить | ||
| # входные данные. | ||
| журнал2 = math.log (bignum, 2) | ||
| ival = math.floor (log2) | ||
| bits_per_block = ival, если ival | ||
| bytes_per_block = bits_per_block // 8 | ||
| вернуть байт_на_блок, бит_на_блок | ||
| def define_rsa_factors (опций): | ||
| » | ||
| Определите коэффициенты RSA. | ||
| » | ||
| pnum = opts.prime1 | ||
| qnum = opts.prime2 | ||
| exp_encrypt = opts.encrypt | ||
| bignum = pnum * qnum | ||
| totient = (pnum — 1) * (qnum — 1) | ||
| # При необходимости выберите e. | ||
| , если exp_encrypt <0: | ||
| exp_encrypt = random.randint (3, totient-1) | ||
| , а math.gcd (exp_encrypt, totient)! = 1: | ||
| exp_encrypt = random.randint (3, totient-1) | ||
| assert math.gcd (exp_encrypt, totient) == 1 | ||
| утверждение 3 <= exp_encrypt | ||
| # Вычислить d, используя расширенный алгоритм Евклида. | ||
| exp_decrypt = calcd (exp_encrypt, totient) | ||
| assert exp_decrypt не равно None | ||
| # Коэффициенты печати. | ||
| выкл. = 24 # смещение для выравнивания | ||
| печать (f » | ||
| Вычислительные факторы и значения | ||
| Short Long {«Значение»: <{off}} Описание | ||
| p prime1 {pnum: <{off}} # первое большое простое число | ||
| q prime2 {qnum: <{off}} # второе большое простое число | ||
| n bignum {bignum: <{off}} # p * q | ||
| t totient {totient: <{off}} # \ u03c6 (n) | ||
| b bits_per_block {block_size (bignum) [1]: <{off}} # количество битов в блоке | ||
| B bytes_per_block {block_size (bignum) [0]: <{off}} # количество байтов в блоке | ||
| e exp_encrypt {exp_encrypt: <{off}} # показатель степени шифрования | ||
| d exp_decrypt {exp_decrypt: <{off}} # экспонента дешифрования | ||
| \ 033 [1mPublic Key: \ 033 [0m {{{exp_encrypt}, {bignum}}} | ||
| \ 033 [1mPrivate Key: \ 033 [0m {{{exp_decrypt}, {bignum}}} | ||
| ») | ||
| # Вернуть ключевые факторы. | ||
| вернуть bignum, exp_encrypt, exp_decrypt | ||
| def encrypt (opts, plaintext, bignum, exp_encrypt, exp_decrypt = None): | ||
| » | ||
| Зашифровать сообщение в зависимости от размера блока в байтах. | ||
| Padding определяется bytes_per_block и очень прост. | ||
| Зашифруйте каждый блок bytes_per_block, а затем заполните его в конце. | ||
| » | ||
| infov (opts, ‘\ 033 [1mencrypt \ 033 [0m’) | ||
| msg_bytes = байты (открытый текст, ‘utf-8’) | ||
| infov (opts, f ‘len (msg_bytes) = {len (msg_bytes)}’) | ||
| байт_на_блок, _ = размер_блока (bignum) | ||
| fbs = (1 + bytes_per_block) * 2 # две шестнадцатеричные цифры на байт | ||
| left_over = 0 | ||
| зашифровано = [] | ||
| для i в диапазоне (0, len (msg_bytes), bytes_per_block): | ||
| j = я + байтов_на_блок | ||
| блок = msg_bytes [i: j] | ||
| left_over = bytes_per_block — len (кусок) | ||
| infov (opts, f ‘\ 033 [1mchunk = [{i}.. {j}) — {кусок} \ 033 [0m ‘) | ||
| инфов (opts, f ‘fbs = {fbs}’) | ||
| infov (opts, f ‘hex = {binascii.hexlify (chunk)}’) | ||
| infov (opts, f ‘len (chunk) = {len (chunk)}’) | ||
| информации (opts, f ‘bytes_per_block = {bytes_per_block}’) | ||
| информации (opts, f ‘left_over = {left_over}’) | ||
| если left_over: | ||
| # накладка с чем-то, неважно какой | ||
| # может быть случайным | ||
| nchunk = массив байтов (фрагмент) | ||
| для _ в диапазоне (left_over): | ||
| нчунк.добавить (ord (‘x’)) | ||
| чанк = байт (нчанк) | ||
| утверждение len (nchunk) == bytes_per_block | ||
| infov (opts, f ‘chunk = {chunk} после заполнения’) | ||
| # Преобразовать кусок в целое число. | ||
| # Произвольно выбрано старшее число с прямым порядком байтов, потому что в «большом» меньше букв, чем в «маленьком». | ||
| plaintext_chunk = int.from_bytes (кусок, ‘большой’) | ||
| infov (opts, f ‘plaintext_chunk = {plaintext_chunk}’) | ||
| # Зашифровать. {exp_encrypt})% {bignum}’) | ||
| ciphertext_chunk = int (pow (plaintext_chunk, exp_encrypt, bignum)) | ||
| infov (opts, f ‘ciphertext_chunk = {ciphertext_chunk}’) | ||
| ciphertext_chunk_hex = f ‘{ciphertext_chunk: 0 {fbs} x}’ # строка | ||
| infov (opts, f ‘ciphertext_chunk_hex = {ciphertext_chunk_hex}’) | ||
| infov (opts, f ‘len (ciphertext_chunk_hex) = {len (ciphertext_chunk_hex)}’) | ||
| , если опт.test_decrypt: | ||
| # Теперь посмотрим, работает ли расшифровка. | ||
| infov (opts, f ‘\ 033 [1m ** тестировать шифрование путем расшифровки блока \ 033 [0m’) | ||
| d_ciphertext_chunk = int (ciphertext_chunk_hex, 16) | ||
| infov (opts, f ‘d_ciphertext_chunk = {d_ciphertext_chunk}’) | ||
| infov (opts, f ‘len (d_ciphertext_chunk) = {math.журнал (d_ciphertext_chunk, 10)} ‘) | ||
| assert d_ciphertext_chunk == ciphertext_chunk | ||
| # Используйте алгоритм быстрого модульного возведения в степень, предоставляемый python. | ||
| infov (opts, f ‘d = {exp_decrypt}’) | ||
| infov (opts, f ‘decrypt () ==> ({d_ciphertext_chunk} ^ {exp_decrypt})% {bignum}’) | ||
| d_plaintext_chunk = int (pow (d_ciphertext_chunk, exp_decrypt, bignum)) | ||
| информации (opts, f ‘d_plaintext_chunk = {d_plaintext_chunk}’) | ||
| assert d_plaintext_chunk == plaintext_chunk # если это прошло, значит сработало | ||
| # Преобразование целого числа plaintext_chunk обратно в исходный формат байтов. | ||
| d_chunk = d_plaintext_chunk.to_bytes (bytes_per_block, ‘большой’) | ||
| infov (opts, f ‘d_chunk = {d_chunk}’) | ||
| assert d_chunk == chunk | ||
| # расшифровка работает, теперь храним шестнадцатеричный ciphertext_chunk. | ||
| зашифровано.добавить (ciphertext_chunk_hex) | ||
| # Добавить последнюю запись заполнения. | ||
| infov (opts, f ‘\ 033 [1mleft_over = {left_over} \ 033 [0m’) | ||
| инфов (opts, f ‘fbs = {fbs}’) | ||
| padding = left_over.to_bytes (bytes_per_block, ‘большой’) | ||
| информации (opts, f ‘bytes_per_block = {bytes_per_block}’) | ||
| # Преобразование байтов в целое число с прямым порядком байтов. | ||
| padding_ct_chunk = int.from_bytes (заполнение, «большой») | ||
| infov (opts, f ‘padding_ct_chunk = {padding_ct_chunk}’) | ||
| # Используйте алгоритм быстрого модульного возведения в степень, предоставляемый python. | ||
| padding_ct = int (pow (padding_ct_chunk, exp_encrypt, bignum)) | ||
| infov (opts, f ‘padding_ct = {padding_ct}’) | ||
| # Преобразовать в шестнадцатеричную строку. | ||
| padding_ct_hex = f ‘{padding_ct: 0 {fbs} x}’ # строка | ||
| infov (opts, f ‘padding_ct_hex = {padding_ct_hex}’) | ||
| infov (opts, f ‘len (padding_ct_hex) = {len (padding_ct_hex)}’) | ||
| , если opts.test_decrypt: | ||
| # Теперь посмотрим, работает ли расшифровка. | ||
| infov (opts, f ‘\ 033 [1m ** тестовое шифрование путем расшифровки заполнения блока \ 033 [0m’) | ||
| d_padding_ct = int (padding_ct_hex, 16) | ||
| информации (opts, f ‘d_padding_ct = {d_padding_ct}’) | ||
| infov (opts, f ‘len (d_padding_ct) = {math.log (d_padding_ct, 10)}’) | ||
| утверждать d_padding_ct == padding_ct | ||
| # Используйте алгоритм быстрого модульного возведения в степень, предоставляемый python.{exp_decrypt})% {bignum} ‘) | ||
| d_padding_ct_chunk = int (pow (d_padding_ct, exp_decrypt, bignum)) | ||
| infov (opts, f ‘d_padding_ct_chunk = {d_padding_ct_chunk}’) | ||
| assert d_padding_ct_chunk == padding_ct_chunk # если это прошло, значит сработало | ||
| # Преобразование целого числа plaintext_chunk обратно в исходный формат байтов. | ||
| d_padding = d_padding_ct_chunk.to_bytes (bytes_per_block, ‘большой’) | ||
| infov (opts, f ‘d_padding = {d_padding}’) | ||
| assert d_padding == padding | ||
| # Добавить запись заполнения. | ||
| зашифровано.добавить (padding_ct_hex) | ||
| infov (opts, f ‘encrypted = {len (encrypted)} {encrypted}’) | ||
| # Вернуть все как одну строку. | ||
| return » .join (зашифрованный) | ||
| def расшифровка (opts, ciphertext, bignum, exp_decrypt): | ||
| » | ||
| Расшифруйте сообщение. | ||
| » | ||
| infov (opts, ‘\ 033 [1mdecrypt \ 033 [0m’) | ||
| msg_bytes = байты (зашифрованный текст, ‘utf-8’) | ||
| infov (opts, f ‘len (msg_bytes) = {len (msg_bytes)}’) | ||
| расшифровано = b ‘ | ||
| байт_на_блок, _ = размер_блока (bignum) | ||
| fbs = (1 + bytes_per_block) * 2 # две шестнадцатеричные цифры на байт | ||
| last_index = len (msg_bytes) — fbs # блок заполнения | ||
| для i в диапазоне (0, len (msg_bytes), fbs): | ||
| j = я + fbs | ||
| блок = msg_bytes [i: j] | ||
| infov (opts, f ‘\ 033 [1mchunk = [{i}.. {j}) — {кусок} \ 033 [0m ‘) | ||
| infov (opts, f ‘i = {i}, j = {j}, last_index = {last_index}’) | ||
| инфов (opts, f ‘fbs = {fbs}’) | ||
| infov (opts, f ‘hex = {binascii.hexlify (chunk)}’) | ||
| infov (opts, f ‘len (chunk) = {len (chunk)}’) | ||
| infov (opts, f ‘len (decrypted) = {len (decrypted)}’) | ||
| информации (opts, f ‘bytes_per_block = {bytes_per_block}’) | ||
| # Расшифровать. | ||
| ciphertext_chunk_hex = чанк | ||
| infov (opts, f ‘ciphertext_chunk_hex = {ciphertext_chunk_hex}’) | ||
| infov (opts, f ‘len (ciphertext_chunk_hex) = {len (ciphertext_chunk_hex)}’) | ||
| ciphertext_chunk = int (ciphertext_chunk_hex, 16) | ||
| infov (opts, f ‘ciphertext_chunk = {ciphertext_chunk}’) | ||
| infov (opts, f ‘len (ciphertext_chunk) = {math.{exp_decrypt})% {bignum} ‘) | ||
| plaintext_chunk = int (pow (ciphertext_chunk, exp_decrypt, bignum)) | ||
| infov (opts, f ‘plaintext_chunk = {plaintext_chunk}’) | ||
| , если i! = Last_index: | ||
| # Преобразование целого числа plaintext_chunk обратно в исходный формат байтов. | ||
| d_chunk = plaintext_chunk.to_bytes (bytes_per_block, ‘большой’) | ||
| infov (opts, f ‘d_chunk = {d_chunk}’) | ||
| infov (opts, f ‘len (d_chunk) = {len (d_chunk)}’) | ||
| # Добавить в расшифрованный список. | ||
| расшифровано + = d_chunk | ||
| иначе: | ||
| infov (opts, f ‘** заполнение последнего блока: {plaintext_chunk}’) | ||
| infov (opts, f ‘len (decrypted) = {len (decrypted)}’) | ||
| , если plaintext_chunk> 0: | ||
| assert plaintext_chunk | ||
| расшифровано = расшифровано [: — plaintext_chunk] | ||
| infov (opts, f ‘len (decrypted) = {len (decrypted)}’) | ||
| return str (расшифровано, ‘utf-8’) | ||
| эпилог def (bignum, exp_encrypt, exp_decrypt, plaintext, encrypted, decrypted): | ||
| » | ||
| Выведите эпилог. | ||
| » | ||
| print (f » ‘\ 033 [1mEpilogue \ 033 [0m | ||
| Алиса хочет отправить Бобу защищенное сообщение, пока Ева наблюдает. | ||
| Она решает использовать RSA с настраиваемой схемой заполнения, описанной ниже. | ||
| Часто сообщение может быть просто ключом для симметричного шифрования | ||
| Алгоритм | , который она и Боб согласовали, потому что алгоритм RSA равен | .|
| медленно для больших сообщений, но этот пример показывает все, что вы ввели как | ||
| сообщение. | ||
| Алич начинает с того, что запрашивает у Боба его открытый ключ и получает два числа: | .||
| 1. Степень шифрования: {exp_encrypt}. | ||
| 2. Большое число, которое трудно разложить на множители: {bignum}. | ||
| Ева может видеть их обоих. | ||
| Затем Алиса разбивает свое сообщение на фрагменты, и RSA шифрует каждый фрагмент | ||
| с использованием данных открытого ключа, отправленных Бобом. Размер чанков | ||
| определяется количеством бит в большом числе. | ||
| Затем она преобразует зашифрованные байты в их шестнадцатеричное представление и | ||
| объединяет их, чтобы создать длинную строку, которую можно отправить обратно на | .||
| Боб.Размер каждого блока дополняется ведущими нулями, чтобы убедиться, что | ||
| , что постоянно. | ||
| Алиса затем добавляет дополнительный блок, называемый блоком заполнения, который | ||
| сообщает Бобу количество дополнительных байтов, которые были использованы для заполнения последних | .||
| блок. Это необходимо, потому что сообщение может не заполнять последний блок | .||
| , поэтому могут быть посторонние байты, которые могут запутать Боба.Если | ||
| Сообщение | полностью заполняет последний блок, затем блок заполнения | |
| содержит число ноль. Максимальное значение заполнения всегда равно 1 | ||
| На | меньше размера блока (в байтах), поэтому число заполнения равно | |
| гарантированно поместится. | ||
| Для этого прогона количество байтов в каждом блоке составляет {block_size (bignum) [0]} на основе | ||
| факт наличия {block_size (bignum) [1]} бит в большом числе, которое Боб предоставил | ||
| в открытом ключе.Это количество бит округляется до {block_size (bignum) [0]} байтов. Таким образом, | ||
| максимально возможное значение заполнения — {block_size (bignum) [0] -1}. | ||
| Сообщение, которое Алиса хочет зашифровать, имеет размер {len (plaintext)} байт: | ||
| «» «{plaintext}» «» | ||
| Размер зашифрованного сообщения составляет {len (encrypted)} байт: | ||
| {зашифрованный} | ||
| Алиса отправляет зашифрованное сообщение обратно Бобу, пока Ева наблюдает. | ||
| На данный момент Ева может видеть только тот же открытый ключ и зашифрованный | ||
| сообщение, которое может видеть Алиса: | ||
| Открытый экспонент: {exp_encrypt} | ||
| Большое число: {bignum} | ||
| Зашифровано: {len (encrypted)} {encrypted} | ||
| Eve не имеет достаточно информации, чтобы эффективно расшифровать | ||
| , если большое число не может быть получено в разумные сроки.Для | ||
| больших чисел с более чем 331 цифрой (~ 2048 бит) факторинг превращается в | ||
| непрактично. Обратите внимание, что есть несколько известных методов атаки, основанных на | .||
| слабых значений показателя степени или определенных черт большого числа, но | ||
| они здесь не обсуждаются. | ||
| Боб получает сообщение от Алисы и расшифровывает его на | .||
| отменяет операции, которые Алиса выполняла, чтобы зашифровать его с помощью своего | ||
| закрытый ключ.По окончании он видит исходное сообщение. | ||
| Частный экспонент: {exp_decrypt} # это есть только у Боба! | ||
| Открытый экспонент: {exp_encrypt} | ||
| Большое число: {bignum} | ||
| Расшифровано: {len (decrypted)} «» «{decrypted}» «» | ||
| Подробная информация о генерации, шифровании и дешифровании ключей RSA | ||
| Алгоритм | можно найти повсюду, и они доступны за | |
| в коде, поэтому здесь они не описываются.Цель | ||
| из этого, чтобы дать вам почувствовать поток на живом примере, что | ||
| реализует обработку блоков, о которой часто не говорят. | ||
| ») | ||
| по умолчанию main (): | ||
| » | ||
| основной | ||
| » | ||
| opts = getopts () | ||
| bignum, exp_encrypt, exp_decrypt = define_rsa_factors (opts) | ||
| , если опт.message_string: | ||
| plaintext = opts.message_string | ||
| байт_на_блок, _ = размер_блока (bignum) | ||
| , если bytes_per_block <1: | ||
| err (‘Число байтов в блоке слишком мало, увеличьте p или q.’) | ||
| encrypted = encrypt (opts, plaintext, bignum, exp_encrypt, exp_decrypt) | ||
| infov (opts, f’encrypted = {len (encrypted)} «» «{encrypted}» «» ‘) | ||
| decrypted = расшифровывать (opts, encrypted, bignum, exp_decrypt) | ||
| infov (opts, f’decrypted = {len (decrypted)} «» «{decrypted}» «» ‘) | ||
| assert plaintext == расшифрованный | ||
| отпечаток (f » ‘\ | ||
| \ 033 [1mEncrypted Message: \ 033 [0m {len (encrypted)} {encrypted} | ||
| \ 033 [1mDecrypted Message: \ 033 [0m {len (decrypted)} «» «{decrypted}» «» | ||
| \ 033 [1mOriginal Message: \ 033 [0m {len (plaintext)} «» «{plaintext}» «» | ||
| ») | ||
| , если опт.длинный: | ||
| эпилог (bignum, exp_encrypt, exp_decrypt, plaintext, encrypted, decrypted) | ||
| , если __name__ == ‘__main__’: | ||
| основной () |
% PDF-1.3 % 263 0 объект > эндобдж xref 263 79 0000000016 00000 н. 0000001931 00000 н. 0000003888 00000 н. 0000004122 00000 н. 0000004388 00000 п. 0000004645 00000 н. 0000005048 00000 н. 0000009417 00000 н. 0000009765 00000 н. 0000010016 00000 п. 0000010659 00000 п. 0000011034 00000 п. 0000015834 00000 п. 0000016216 00000 п. 0000016836 00000 п. 0000017202 00000 п. 0000017497 00000 п. 0000018008 00000 п. 0000020806 00000 п. 0000020978 00000 п. 0000021363 00000 п. 0000021701 00000 п. 0000022221 00000 п. 0000022455 00000 п. 0000027062 00000 п. 0000027084 00000 п. 0000028018 00000 п. 0000028040 00000 п. 0000028983 00000 п. 0000029380 00000 п. 0000029942 00000 н. 0000030588 00000 п. 0000037906 00000 п. 0000038384 00000 п. 0000038406 00000 п. 0000039349 00000 п. 0000039371 00000 п. 0000040279 00000 н. 0000040301 00000 п. 0000041240 00000 п. 0000041530 00000 н. 0000042845 00000 п. 0000042968 00000 н. 0000043264 00000 н. 0000043631 00000 п. 0000044039 00000 п. 0000044705 00000 п. 0000044987 00000 п. 0000045229 00000 п. 0000046982 00000 п. 0000047004 00000 п. 0000047928 00000 п. 0000048330 00000 н. 0000048711 00000 п. 0000049458 00000 п. 0000053981 00000 п. 0000054303 00000 п. 0000054523 00000 п. 0000054884 00000 п. 0000055196 00000 п. 0000055459 00000 п. 0000055541 00000 п. 0000055958 00000 п. 0000056200 00000 п. 0000056490 00000 н. 0000056613 00000 п. 0000057928 00000 п. 0000058224 00000 п. 0000058659 00000 п. 0000059300 00000 п. 0000059632 00000 н. 0000064595 00000 п. 0000064617 00000 п. 0000065590 00000 н. 0000065794 00000 п. 0000065816 00000 п. 0000066595 00000 п. 0000002028 00000 н. 0000003865 00000 н. трейлер ] >> startxref 0 %% EOF 264 0 объект > эндобдж 340 0 объект > транслировать H {PWo} y 1c $ P @ * 5PȪ J; nB1AǑ
Гидроизоляция фундамента под бетонный блок.Как устроена гидроизоляция фундамента из блоков ФБС. Основные виды фундаментов и материалы для их устройства
В каждом доме должен быть фундамент. Без него любая конструкция быстро осядет и со временем потрескается и даже развалится. Чтобы конструкция прослужила дольше, необходимо положить ее на фундамент. Это поможет в долгосрочной перспективе, грунтовые воды не повредят, как они делали бы каждую осень и весну, если бы не было фундамента.Для сохранения прочности конструкции лучше использовать гидроизоляцию.
Зачем нужна гидроизоляция фундамента?
Кто впервые задумывается, нужно ли делать гидроизоляцию, сразу ответим — конечно есть. Ведь речь идет о защите опорной поверхности поверхности … Это почти всегда стена подвала или стена подвала. Один из таких строительных материалов, который используется для защиты, — это газобетон. Гидроизоляция газобетона чаще всего происходит на блоках ФСБ.
Есть два типа гидроизоляции:
V вертикального типа требует больших усилий, но результат того стоит. Они начинаются с закладки фундамента в те места, где может просачиваться дождь или другие сточные воды. Весь фундаментный ряд очищается от разного рода выступов и сколов. Все швы зачищены и заделаны.
В горизонтального типа — все намного проще. Гидроизоляция газобетонных блоков происходит за счет наложения слоев, состоящих из листов рубероида, которые изготовлены из битума.Они складываются поэтапно шариками. Такие шары из рубероида играют роль щита от того, что никакая влага не может проникнуть на поверхность фундаментного блока.
Необходимо гидроизолировать поверхности в середине конструкции и на поверхности. Все работы следует проводить с одним температурным балансом, желательно не менее 5 градусов.
И в этом случае необходимо зачистить все выступы, убрать грязь, сколы, а также заделать швы, обработать все цементом.Иногда используют метод наложения жидкого стекла на поверхность, что позволяет немного дольше сохранять долговременную структуру конструкции. И хотя этот метод трудоемок и дорогостоящий, его результат окупается.
Варианты с гидроизоляционными работами
На фундаментный блок наносится один из вариантов гидроизоляционного слоя:
Тип штукатурного слоя: в составе присутствует часть цементного раствора с несколькими слоями, в которую добавлены определенные добавки — церезит, жидкое стекло любой разновидности, алюминат натрия.Фундаментная стена защищена от попадания влаги из газобетонных блоков. Применять несколько раз и только горячим.
Тип покровного слоя: бюджетный вариант … Также не трудоемок. Водонепроницаемый материал из полимерно-битумного состава. Защищает как от капиллярной, так и от фильтрационной влаги. Один из самых простых способов гидроизоляции газобетонных блоков. Компоненты нагреваются на горелке.
Получив горячее состояние состав, наносится на внешнее основание… Иногда при гидроизоляции клеевого типа используются материалы с затемняющей поверхностью. Тогда нет необходимости разогревать материал.
Материалы с затемняющей поверхностью:
Рубероид применяется в поверхностных слоях кровли фундаментов. По периметру используется гидроизоляционный материал. В состав гидроизоля входит стекловолокно, исключающее возможность разрушения из-за воздействия грибков и гнили.
Гидроизоляция фундамента
Одним из видов изоляции является вертикальная изоляция фундаментных блоков.Одна из самых технологичных, но эффективных инъекционных гидроизоляций, повышает уровень влагостойкости материала фундамента. Инъекционная гидроизоляция заключается в заполнении микротрещин, швов, отверстий специальным составом под давлением.
Указанный способ выполнения работы требует достаточно больших ресурсов и редкого дорогостоящего оборудования. Но высокая цена накрыла силой.
Гидроизоляция фундаментов из блоков ФСБ состоит из следующих этапов:
- швы блоков зашиты на глубину до 50мм;
- сверло используется для деления отверстий с шагом 20 см, достигающим 75% толщины стенки; Установлено
- инжекторных паркеров;
- залит специальный модифицированный полимер;
- процедура выполняется насосом для данного вида работ; Удалено
- паркеров;
- скважин закрыты заподлицо;
- выполнено покрытие гидроизоляции стен фундамента.
Второй метод — проведение гидроизоляционных работ с использованием смеси «Пенетрон».
Водоотталкивающая обработка основы производится следующим образом:
- очистить штукатурный слой стен отбойником, перфоратором, жесткой металлической щеткой; Бетонные стены
- очищены от остатков плитки, грязи, красочного слоя, жирных пятен, масел — ничто не должно мешать сцеплению смеси со стеной. Если у нас есть полированные поверхности, то протравливаем их слабым раствором кислоты в течение полутора часов, а затем промываем водой.
- Этажей в цокольном и цокольном этажах ведется демонтаж.
Затем пол необходимо армировать по горизонтали, для чего используется армирующая сеть. Концы сетки соединяются армирующей вязкой.
После укрепления сетки на горизонтальной поверхности конструкция заливается заранее приготовленным песчано-цементным раствором, в который добавляется щебень.
Подготовительные работы под гидроизоляцию
Подготовительные работы под гидроизоляцию состоят из следующих этапов:
- удаление цементной смеси из швов материала кирпичной кладки;
- мест утечек воздуха заделаны быстросхватывающейся пломбой от Penelag, которая очень быстро затвердевает.
- смесь сухая Пенелаг;
- вода.
Смесь смешивают с водой из расчета 0,15 л воды на 1 кг смеси. Температура смеси не должна быть ниже 20 градусов Цельсия.
- Смесь тщательно перемешивают до образования кашицеобразной массы однородной однородной консистенции.
- В связи с тем, что смесь быстро застывает, готовить сразу большое количество не нужно. Время использования раствора до схватывания не превышает 30 секунд.
- Затем все соединительные поверхности обрабатываются дополнительным проникающим гидроизоляционным материалом «Пенетрон». Материал наносится широкой кистью или кистью.
- Затем разводят сухую смесь Пенекрита.
- Для этого заранее готовят идентичные емкости, на которые наносят мерные метки и чистую пластиковую емкость.
- Для перемешивания используется дрель или строительный миксер.
- При смешивании небольших объемов смешивание осуществляется вручную с обязательной защитой рук прорезиненными перчатками.
Приготовление смеси
Смесь готовят из расчета 200 грамм воды на 1000 грамм Пенекрита. Необходимо тщательно размешать состав до получения густой кремообразной массы без комочков. Этот состав тоже готовится в небольшом количестве. Необходимо строго соблюдать пропорции, так как разница материала заключается в достижении пластичности при постоянном перемешивании.
Чем дольше длится процесс смешивания, тем пластичнее будет состав. Срок использования состава не более тридцати минут. С помощью этого состава с особой тщательностью обрабатываются шовные канавки между блоками FBS.
После окончания работ стены фундамента увлажняются, затем их необходимо снова покрыть пенеттоном большой кистью или кистью для малярных работ … Раствор применяется для утепления поверхностей полов.
Утепление фундамента из блоков ФБС
Прочие виды изоляции
В дополнение к дорогой инъекционной изоляции для защиты фундаментных блоков можно использовать футеровку или изоляцию с отсечкой по горизонтали.
Для покрытия изоляции используется горячий битум или мастики на его основе. Битум, создавая пленку на поверхности, закупоривает поры, трещины, дыры в блоках ФСБ, создавая непроницаемую преграду для воды.
Утепление фундаментных стеновых блоков осуществляется по следующей схеме:
- поверхность тщательно очищена от грязи, грунта, бетонных неровностей;
- раствором цемента с песком тщательно заделать трещины;
- загрунтовал поверхность стен;
- на высохший слой наносят первый шарик нагретого битума;
- после полного высыхания первого шарика битума наносится второй слой штрихами, перпендикулярными штрихам первого слоя, для создания прочного покрытия;
- для правильной работы такое покрытие должно быть не менее трех миллиметров в одном шарике.
Работа с горячим битумом достаточно опасна из-за его прогрева для работы до температуры не менее 120 градусов. Отверждение происходит очень быстро, поэтому на нанесение на стену остается всего 4-5 минут. Если на улице достаточно холодно, работать горячим составом очень неудобно.
Холодные битумные мастики в этом случае намного эффективнее. В состав такой мастики входят полимеры, что делает ее пластичной.
Самый современный материал для покрытия гидроизоляции фундаментных блоков — это проникающая гидроизоляция с проникающими составами.В основе состава — цемент, кварцевая пыль, полимерные добавки. Когда смесь наносится на бетон, из-за капиллярного всасывания она попадает внутрь и кристаллизуется в порах бетона. В результате после высыхания смеси мы получаем монолит, который прочнее на треть. бетонное основание … Когда вода пытается проникнуть глубоко в бетон, он становится еще прочнее.
Сухие проникающие смеси продаются в сухих пакетах и разбавленных водой до консистенции густой сметаны.Состав должен легко наноситься кистью или кистью. При работе нужно соблюдать временной лаг в 30 минут, так как раствор быстро схватывается. Категорически запрещается разбавлять раствор.
NS Этапы гидроизоляции фундамента с проникающей изоляцией выглядят так
- фундамент очищен от грязи:
- стеновых блоков очищены от остатков краски, штукатурки, старых покрытий;
- с глянцевой поверхностью старого фундаментного покрытия, обработана кислотой несколько минут;
- поверхность при нанесении гидроизоляционного раствора должна быть влажной.
Раствор наносится вручную кистью или валиком в несколько слоев. Полный эффект гидроизоляции проникающей смесью виден через несколько дней.
Способы гидроизоляции фундамента из блоков ФБС
Гидроизоляция фундамента — основа качественного здания. Как сделать правильно и из каких материалов? Сколько времени это займет? Гидроизоляция
FBS — это очень сложная конструкция с прочным основанием, которая вполне может гарантировать вам устойчивость и прочность вашего будущего дома.Таким образом, опора всего здания выполнена из железобетонной конструкции, а надежная защита от воды позволит избежать проникновения влаги внутрь дома.
Аббревиатура FBS означает «фундаментальный строительный блок», и его основная функция — это строительство фундамента. FBS часто используют для строительства подвалов. Такой фундамент, в первую очередь, сильно сокращает время строительства, при этом надежность дома ни в коем случае не страдает.
Особенности использования ФБС
Планируя гидроизоляцию блоков, необходимо учитывать химический состав и уровень воды. Взаимодействуя с частицами разной природы, они могут изменять свой состав и концентрацию.
Гидроизоляция фундамента из блоков ФБС и их конструкция несколько отличается по стоимости от раствора, предназначенного для заливки монолитного фундамента … С блоками ФБС не нужно адаптироваться к погодным условиям.
Также нет необходимости строить опалубку и арматурный каркас. Излишне говорить, что все эти процессы отнюдь не просты. Блоки ФБС абсолютно ни в чем не уступают монолитной ленте по прочности и водостойкости (при соблюдении всех технологических требований).
Естественно, потребуется кран и связанные с этим расходы на транспортировку самих блоков, но общая стоимость все равно будет ниже стоимости бетона и арматуры.
В случае, если дом проектировался без подвала, для блоков ФСБ применяется горизонтальная гидроизоляция.
Виды вертикальной гидроизоляции для фундамента ФБС
Вертикальная гидроизоляция имеет несколько вариантов, среди которых можно выделить покрытие (покраску), наклеивание, проникающее и навесное.
ФБС Покрытие гидроизоляционное
Первый характеризуется нанесением нескольких слоев водостойкого раствора. Он достаточно крепко держится на блоках.Для этого используются цементные и полимерцементные смеси. Они просты, к тому же гидроизоляция фундамента из блоков ФБС с помощью таких растворов имеет отличную защиту от влаги.
Проникающая гидроизоляция
Проникающая гидроизоляция применяется в основном в подвалах и полуподвальных этажах. Она способна защитить фундаментные блоки даже при попадании влаги извне.
Оберточная гидроизоляционная
Клееная гидроизоляция фундаментных блоков отличается простотой и невысокой ценой.Хотя профессионалы в этом деле говорят, что рулонные материалы несколько неудобны и капризны в работе.
Экран гидроизоляционный
Экран или навесная гидроизоляция блоков ФСБ сейчас применяется довольно редко. В основном это создание защитного экрана, который довольно давно создается из глины. В настоящее время вместо глины все чаще встречаются полимерные геомембраны.
Инъекционный метод защиты ФБС
Очень популярен в Европе новый вид гидроизоляции из блоков ФСБ.Это называется инъекционным. Его суть — цементный раствор, который вводится через отверстия, расположенные в блоках. Может применяться и жидкое стекло с отвердителем. Эта гидроизоляция фундамента из блоков ФБС отнюдь не дешевая и требует специального оборудования. В последние годы в Санкт-Петербурге все чаще применяется инъекционная гидроизоляция.
Горизонтальная изоляция ФБС
Горизонтальная гидроизоляция блоков ФБС также имеет свои нюансы. В этом случае на дно котлована насыпается и утрамбовывается глина.Сверху заливается бетон. На его полное застывание дается около 10 дней, после чего обрабатывается битумной мастикой и сверху укладывается рубероид.
Затем вся процедура повторяется еще раз. Ведь сверху заливается бетон, который необходимо разровнять и прогладить.
Второй процесс выполняется следующим образом: через 2 часа поверх бетона заливается просеянный цемент. После намокания обрабатывают аналогично бетонной стяжке.По завершении ленточного фундамента его необходимо снова гидроизолировать. При этом сверху покрывается битумной мастикой и укладывается рубероид. Всю процедуру необходимо выполнить дважды.
Свисающие края рулонного материала опускаются вниз, где они прижимаются. В этом случае уже будет применяться вертикальная гидроизоляция фундаментных блоков.
При недостаточной проницаемости грунта гидроизоляция фундамента из ФБС может свидетельствовать о наличии дренажной системы… Для этого по периметру дома чуть меньше метра от него выкапывается траншея.
Его ширина будет примерно 40 см, а глубина определяется уровнем самой воды. На дно траншеи нужно уложить геотекстиль, края которого замотаны. Далее по всей траншее засыпается гравий. После этого укладываются перфорированные дренажные трубы.
Подробнее по этой теме на нашем сайте:
-
Гидроизоляционные материалы для фундамента предназначены для защиты любого здания и сооружения от агрессивного и негативного воздействия окружающей среды… Все они обеспечивают надежную защиту конструкций от вредных … -
Для того, чтобы отмостка служила долго, действительно защищала дом и обеспечивала водоотведение, ее изготовление лучше всего доверить профессионалам. Только они смогут выбрать качественный прочный материал … -
Первый вопрос, который задает себе каждый человек, решивший создать фундаментальные блоки, — из чего их делать. Технология производства фундаментных блоков подразумевает строительство… -
После того, как дом будет построен, необходимо обустроить территорию вокруг дома. Помимо внешней красоты нужно подумать о качественном ливневом стоке и удобной тропе для передвижения …
Стыки фундаментных блоков являются наиболее уязвимой частью конструкции для проникновения влаги. Через них может просачиваться влага из атмосферных осадков или грунтовых вод. Это часто приводит к сырости в подвалах или даже к затоплению (если выпадает много осадков или земля очень насыщена водой).Швы между блоками необходимо обрабатывать отдельно. Есть две технологии: проникающая гидроизоляция и инъекция.
Проникающая гидроизоляция
Материалы (редактировать)
Специальные смеси проникающего действия и проникающие ремонтные составы для стыков (Pronitrat Seam, Penetrat).
Проникающие составы работают следующим образом:
При нанесении на поверхность состав проникает в микроскопические поры бетона.
Компоненты проникающих смесей контактируют с влагой и образуют большое количество хаотических кристаллов.
Кристаллы полностью забивают капилляры бетона.
Недостатком метода является нарушение гидроизоляции при смещении или усадке фундамента.
Наряд на работу
Поверхность блоков очищена от грязи. Особенно важно обезжирить поверхность и удалить жирные пятна (если есть).
Стыки блоков ФБС вышивают на глубину не менее 3 см. Вышитые швы необходимо очистить от мусора и пыли.
Затем стыки нужно хорошо смочить. После этого они заполняются ремонтным персоналом Pronitrate Seam. На схватывание и высыхание состава уходит сутки.
Когда состав высохнет, стык и участок вокруг него нужно смочить. Затем — обработайте проникающим составом Penetrate в два слоя.
Метод впрыска
Материалы (редактировать)
Смолы полиуретановые.
Суть метода в том, что гидроизоляционный материал закачивается в швы между блоками и вытесняет всю влагу. Эту работу можно провести из подвала, если дом уже используется. Тогда не будет необходимости выкапывать фундамент снаружи.
Инъекционная гидроизоляция — достаточно сложный способ … Для его проведения потребуется специальное оборудование и навыки. Однако этот метод дает ряд преимуществ:
Надолго защищает фундамент от протечек.
Позволяет оборудовать гидроизоляцию без слабых мест — стыков и швов.
Инъекция может производиться при любых погодных условиях и в любое время года.
Способ можно использовать при ремонте (например, при протечках и затоплении подвала)
В бетоне отверстия необходимо просверливать под углом 45o. Расположение отверстий необходимо рассчитать таким образом, чтобы они попали в стыки между блоками ФБС
.Пакеры вставляются в отверстия.К пакерам от насоса подключаются шланги, которые будут перекачивать нагнетаемый материал.
С помощью насоса полиуретановые смолы нагнетаются через пакеры до полного заполнения пустот. Полиуретан расширяется, вытесняет всю влагу, заполняет пространство между блоками, а также все мелкие поры и трещины.
После того, как полости будут полностью заполнены инъекционным материалом, необходимо снять пакеры. Заделать отверстия ремонтным цементным раствором.
Прочность и надежность стеновых железобетонных блоков во многом определяют их широкое применение при возведении ленточных фундаментов. Монтажные работы готовых изделий значительно сокращают время строительства, позволяя отказаться от трудоемких процессов возведения арматурного каркаса, опалубки, а также приготовления и заливки бетонного раствора. К тому же их установка разрешена вне зависимости от погодных условий.
Блоки ФБС подлежат тщательной изоляции от разрушительного воздействия влаги, содержащейся в почве.Гигроскопичность незащищенного бетона приводит к коррозии самого материала и вделанной в него металлической арматуры, что со временем приводит к потере прочности и разрушению несущей конструкции конструкции.
Типы гидроизоляции
Некоторые расчеты основаны на приведенных характеристиках слоев грунта, лежащих на строительной площадке, уровне грунтовых вод, глубине промерзания и среднегодовом количестве осадков. Соответствующие справочники и нормы, регламентирующие использование тех или иных материалов и определяющие технологию устройства гидроизоляции того или иного фундамента, окажут посильную помощь в решении вопроса.
Гидроизоляция фундамента из блоков ФБС выполняется в двух направлениях:
Горизонтальная гидроизоляция требуется на уровне основания фундамента и в местах стыков блоков со стенами. Он устроен так, чтобы защищать конструкции от капиллярного проникновения влаги из земли снизу. Вертикальная гидроизоляция требуется для защиты боковых поверхностей стен фундамента.
Гидроизоляционные работы необходимо проводить на этапе строительства фундамента, так как впоследствии их выполнение повлечет большие финансовые затраты.
Устройство гидроизоляции особенно важно при устройстве подземных подвалов под зданием. В этом случае не рекомендуется пренебрегать его нанесением и на внутренние поверхности стен фундамента. Двойная защита предотвращает скопление конденсата и развитие грибковой росы.
Организация горизонтальной гидроизоляции
В зависимости от строения слоев грунта, а также с учетом высоты подъема грунтовых вод, закладка ленточных фундаментов из блоков ФБС осуществляется по разным видам грунтов:
- монолитная бетонная стяжка;
- щебеночно-песчаная подушка.
Поверхность готовой бетонной стяжки обрабатывается битумной мастикой с последующей укладкой на нее рубероида. Только после этого можно устанавливать блоки FBS. Для горизонтальной гидроизоляции фундамента, смонтированного на уплотненном щебеночно-песчаном основании, применяется специальная «заливка» нагретым битумом.
Надежно защитит фундамент, когда высокий уровень грунтовых вод позволит провести дополнительное строительство дренажной системы по периметру строящегося дома, а дождевая вода поможет отмостке.
Если проектом дома предусмотрен подвал, то горизонтальную гидроизоляцию требуется делать ниже уровня цокольного этажа (в месте его сопряжения со стеной фундамента). В этом случае необходимо провести следующие работы:
- насыпать на выровненное дно ямы слой глины и хорошо утрамбовать;
- залить бетонную площадку;
- после схватывания бетона, но не ранее, чем через 10 суток, нанести слой битумной мастики по всей плоскости затвердевшей поверхности внахлест рубероида;
- еще раз промазать поверхность битумом и уложить рубероид.Это позволит максимально защитить будущий цокольный этаж от проникновения влаги из почвы;
- установить блоки ФБС на подготовленную поверхность согласно проекту;
- Залейте пол слоем бетона и выровняйте его, завершив окончательные работы, как с обычной стяжкой.
После завершения возведения ленточного фундамента также устраивают горизонтальную гидроизоляцию по его верхнему уровню. Для этого блоки ФБС несколько раз покрывают слоем битума, на который укладывают разогретый рубероид.Нижний и верхний края рулонного материала, выходящие за пределы конструкции, подводятся под устроенную позже вертикальную гидроизоляцию, чтобы сформировать единую защиту фундамента от проникновения влаги.
Основные приемы устройства вертикальной гидроизоляции
Перед нанесением гидроизоляционного слоя на возводимую конструкцию поверхность блоков ФБС необходимо определенным образом подготовить — очистить от грязи, избавиться от выступов, выровнять цементно-песчаная смесь.Необходимо тщательно отремонтировать сколы и трещины, а швы блочной кладки обработать цементно-полимерным составом.
В зависимости от материалов, используемых для вертикальной гидроизоляции, различают несколько основных способов ее возведения:
- штукатурка — на основе цементных составов;
- покрытие или напыление — с использованием смесей на битумной или полимерной основе; Клей
- — с использованием рулонных материалов.
Каждый из методов имеет свои преимущества и недостатки, и они используются в зависимости от почвенных условий строительной площадки.В частности, одним из определяющих факторов является уровень грунтовых вод.
Штукатурка, нанесенная на фундаментные стены, одновременно выполняет две функции. Помимо заделки щелей и швов между блоками, он в некоторой степени гидроизолирует подземную конструкцию, что является несомненным преимуществом. Но штукатурную защиту используют только в том случае, если уровень грунтовых вод ниже уровня фундамента.
В смесь, кроме цемента, добавляют жидкое стекло, алюминат натрия и другие добавки.Готовый раствор наносится шпателем на заранее установленную штукатурную сетку дюбелями, что улучшает удержание нанесенного слоя на стенах фундамента.
Основным недостатком штукатурки является низкая гидростабильность цементного пласта, что способствует появлению в нем трещин.
Это наиболее распространенный метод защиты подземных сооружений от грунтовых вод, уровень которых поднимается над основанием фундамента.В качестве изоляционных материалов здесь используется широкий ассортимент готовых битумных мастик. Доступность и дешевизна ингредиентов, входящих в состав смеси, позволяет самостоятельно изготовить простую мастику для покрытия из:
- битума строительного;
- отработанное машинное масло.
Дешевое техническое масло действует как пластификатор, предотвращая быстрое затвердевание расплавленного битума. При обработке блоков ФБС мастика проникает во все щели и щели, предотвращая в дальнейшем проникновение влаги в стены фундамента.Нагретая смесь наносится на поверхность в несколько слоев. Недостатки использования традиционной битумной мастики — посредственная водостойкость, плохая адгезия и хрупкость слоя.
Охлаждение и повторный нагрев битума не допускается, так как это приводит к частичной потере его гидроизоляционных свойств.
В качестве более надежной и качественной альтернативы рекомендуется использовать жидкие полимерные мастики на битумной или цементно-песчаной основе, приобретенные в строительных магазинах.Они обладают повышенными влагостойкими характеристиками за счет дополнительного введения в состав гидрофобных синтетических добавок. Такие мастики не требуют нагрева, а количество наносимых слоев можно сократить до двух. Единственный их минус — дороговизна.
Одним из полимерных материалов, позволяющих выполнять высоконадежный гидроизоляционный слой, считается жидкая резина … Наносится краскопультом, глубоко заполняя поры и трещины.Также в работах используются одно- и двухкомпонентные составы, наносимые на обрабатываемую поверхность кистью или кистью.
Этот способ считается достаточно эффективным, так как используется как дополнительный при гидроизоляции блоков ФБС жидким битумом. Блочный фундамент приклеивается рулонными или пленочными материалами на предварительно обработанную мастикой поверхность. Следует отметить, что на смену некогда широко применяемым рубероидам и рубероидам постепенно приходит более прогрессивная гидроизоляция на основе стекловолокна.Имеет двустороннее покрытие из модифицированного битума с дополнительной защитой в виде полимерной пленки.
Предварительно нагретый горелкой рулонный материал с нахлестом на битумный слой, с нахлестом 10-15 см. Во избежание образования воздушных включений поверхность гидроизоляционного слоя прокатывается валиком.
Независимо от типа фундамента (монолитный, сборный, свайный) и глубины залегания грунтовых вод, защита конструкции от негативного воздействия влаги.Эта задача особенно актуальна в сборных фундаментах, поскольку швы между блоками — довольно уязвимое место с точки зрения степени водопроницаемости. Поэтому требуется гидроизоляция блоков ФБС в сборных ленточных фундаментах.
Существует несколько методов гидроизоляции и множество современных материалов с водонепроницаемыми свойствами, но многие из них дороги и могут быть выполнены только специалистами. Но даже сегодня, при обилии новых полимерных материалов, чаще всего используются старые и проверенные методы.Также они применимы к частным застройщикам, как наиболее выгодные с точки зрения финансовых затрат. Аналогичным образом выполняется гидроизоляция цоколя ФБС, если проектом не предусмотрена дополнительная влагозащита.
Как сделать гидроизоляцию фундамента из блоков ФБС
Для строительства больших жилых и промышленных зданий подробная проектная документация на структурный анализ с использованием данных геологического исследования участка и климатических условий застройки.При индивидуальном строительстве этого не требуется, но необходимо знать глубину залегания грунтовых вод и особенности состава почвы. Например, при наличии глинистого грунта под основанием фундамента или большого количества грунтовых вод, дождевые и паводковые воды могут вызвать затопление подвалов и цокольных этажей … Что нужно, чтобы этого не произошло? Во-первых, обязательно проложить дренажную систему по периметру фундамента. А во-вторых, вертикальная и горизонтальная гидроизоляция блоков ФБС обязательно бывает многослойной.И в-третьих, широкая бетонная отмостка у нулевой отметки по всему периметру здания.
Для горизонтальной гидроизоляции фундамента из блоков ФБС можно использовать обычный рубероид, уложенный сплошной полосой по всей верхней поверхности фундамента. Для крепления рубероида или любого рулонного изоляционного материала обычно используют битумную мастику. Материал обязательно должен свисать с боков фундамента, частично защищая боковую поверхность.
Гидроизоляция на вертикальные поверхности наносится поэтапно, в несколько слоев. Толщина слоя зависит от свойств материала основания. Строительные организации, имеющие собственное производство ФБС и сами разрабатывающие проекты, могут рассчитать минимальную толщину слоя для своих материалов. Но при кладке фундамента своими силами гидроизоляция блоков ФБС должна быть максимальной (до 5 см), чтобы исключить возможную необходимость ее усиления в будущем.
Для первого слоя используется смесь нагретой битумной мастики, которую быстро наносят валиком или кистью. Можно использовать состав из 70% битума и 30% отработанного моторного масла. После высыхания слоя наносится второй слой. При дальнейшем нанесении большего количества слоев перед третьим укладывается армирующий стеклопластик, а затем снова наносится мастика. Для уменьшения количества слоев часто снова используют рубероид или полимерный материал, наклеиваемый на битумную мастику.
При гидроизоляции плинтуса из ФБС с внутренней стороны дополнительно можно использовать готовые смеси и составы, например, Максрест, Макссплаг, Максил. Эти растворы, закачанные в швы между блоками, исключают возможность протечек. Подобные смеси используются при реконструкционных работах в подвалах и цокольных этажах, а также при устранении недостатков существующей гидроизоляции.
Новое пероральное биодоступное соединение KPT-9274 ингибирует PAK4 и блокирует рост тройной отрицательной опухоли рака молочной железы.
НАУЧНЫЕ ОТЧЕТЫ
Поступила: 8 ноября 2016 г. Одобрена: 9 января 2017 г. Опубликована: 15 февраля 2017 г.
Новое пероральное биодоступное соединение KPT-9274 ингибирует PAK4 и блокирует рост тройной отрицательной опухоли рака молочной железы
Четан Рэйн1, Уильям Сенапедис2, Эркан Балоглу2, Йосеф Ландесман2, Марша Крошьер2, Сумясри Дас-Гупта1 и Одри Минден1
Рак груди — гетерогенное заболевание, состоящее из нескольких подтипов.Среди этих подтипов особенно трудно лечить тройной отрицательный рак груди. Это связано с отсутствием понимания механизмов, лежащих в основе болезни, и, как следствие, с отсутствием мишеней, поддающихся лечению. PAK4 играет решающую роль в выживании, пролиферации и морфологии клеток. Уровни белка PAK4 высоки в клетках рака молочной железы и опухолях молочной железы, и этот ген часто амплифицируется при базальном раке молочной железы, который часто бывает тройным отрицательным. PAK4 также сверхэкспрессируется при других типах рака, что делает его многообещающей мишенью для лекарств.Однако его ингибирование осложняется тем фактом, что PAK4 выполняет как киназозависимые, так и независимые функции. Здесь мы исследуем новое клиническое соединение KPT-9274, которое, как было показано, ингибирует PAK4 и NAMPT. Мы обнаружили, что KPT-9274 (и его аналог, KPT-8752) могут снижать стабильный уровень белка PAK4 в тройных отрицательных клетках рака молочной железы. Эти соединения также блокируют рост клеток рака груди in vitro и стимулируют апоптоз. Наиболее важно, что пероральное введение KPT-9274 снижает онкогенез на мышиных моделях тройного отрицательного рака молочной железы человека.Наши результаты показывают, что KPT-9274 представляет собой новый терапевтический вариант для лечения тройного отрицательного рака груди.
Рак молочной железы является гетерогенным заболеванием и может быть разделен как минимум на 5 подтипов: (1) просвет A (обычно ER и / или PR +, HER2-, низкий Ki67), (2) просвет B (обычно ER + и / или PR + , HER2 + или HER2- с высоким Ki67), (3) HER2-положительный, (4) базальный, и (5) нормальная грудь, подобная1’2. Эти 5 подразделов можно разделить еще больше. Большинство базальных подобных опухолей являются тройными отрицательными (без экспрессии ER, PR и HER2) 3, и большинство тройных отрицательных раков имеют базальный подобный фенотип.Среди различных типов рака груди у тройного отрицательного рака груди особенно плохой прогноз. Частично это связано с отсутствием понимания механизма возникновения и поддержания этого типа рака груди, что, следовательно, ограничивает возможности лечения. Идентификация новых биомаркеров этого заболевания срочно необходима для обеспечения эффективных лекарств-мишеней и улучшения клинической терапии.
KPT-9274 и близкородственный KPT-8752 были впервые идентифицированы на основе их способности связывать и снижать стабильный уровень клеточного белка PAK4 (активированная P21 киназа 4), и впоследствии было обнаружено, что они блокируют активность NAMPT. (никотинамидфосфорибозилтрансфераза) 4.Ингибирование PAK4 является значительным из-за важных связей, которые были обнаружены между PAK4 и многими типами рака, включая рак груди. Мы и другие обнаружили высокие уровни белка и мРНК PAK4 в ряде клеток рака молочной железы, а также в образцах первичных опухолей рака молочной железы человека5-11. Кроме того, в исследовании 80 пациентов с раком молочной железы с различными стадиями заболевания было показано, что уровни белка PAK4 увеличиваются по мере прогрессирования заболевания, причем самые высокие уровни PAK4 связаны с наиболее поздней стадией8.В другом исследовании 93 пациентов с инвазивной карциномой молочной железы высокие уровни PAK4 были связаны с поздней стадией рака, большим размером опухоли, метастазами в лимфатические узлы и плохой выживаемостью11. В другой панели из 300 случаев рака молочной железы человека белок PAK4 также высоко экспрессировался в инвазивных карциномах более тяжелой степени 10. Наша группа и другие обнаружили, что уровни белка PAK4 высоки в клеточных линиях рака молочной железы и ткани первичного рака молочной железы5-10. В исследовании базального рака груди, подмножество которого составляет
1Сьюзан Леман Каллман Лаборатория онкологических исследований, Департамент химической биологии, Фармацевтическая школа Эрнеста Марио, Рутгерс, Государственный университет Нью-Джерси, 164 Frelinghuysen Road, Piscataway, NJ, 08854, США.
2Karyopharm Therapeutics, Inc., 85 Wells Avenue, Newton, MA, 02459, США. Переписка и запросы на номер
материалов следует направить на имя А. (электронная почта: [email protected])
часто трижды отрицательный, анализ ДНК показал, что хромосомная область, содержащая ген PAK4, часто амплифицировалась12. Мы обнаружили, что сверхэкспрессия PAK4 приводит к онкогенной трансформации в эпителиальных клетках молочной железы мышей, в то время как блокирование PAK4 с помощью siRNA ингибирует образование опухоли линии клеток рака молочной железы человека 6’13.Эти данные предполагают важную роль PAK4 в этиологии рака груди и делают его потенциальной терапевтической мишенью.
Семейство протеинкиназ PAK — важные сигнальные молекулы, связанные со многими клеточными функциями, включая пролиферацию, миграцию и организацию цитоскелета. Аберрантная передача сигналов в этих путях часто связана с развитием и прогрессированием рака 14. Семейство PAK состоит из 6 членов, которые делятся на 2 группы: группу I (PAK 1, 2 и 3) и группу II (PAK 4, 5 и 6).Среди генов PAK группы II PAK4 наиболее часто связан с раком5-7,15-30. В дополнение к раку груди12, ген PAK4, как было показано, амплифицирован при ряде различных типов рака, включая рак поджелудочной железы17,24,25, плоскоклеточный рак 26, плоскоклеточный рак пищевода (ESCC) 31, эндометриоидные опухоли, опухоли яичников и клетки. lines20, а также рак простаты28.
Наше предыдущее исследование показало, что когда PAK4 сверхэкспрессируется в нетрансформированных иммортализованных эпителиальных клетках молочной железы мыши (iMMECs), это приводит к неправильному образованию сферических ацинусов в 3D-культуре.В частности, повышенные уровни белка PAK4 приводят к увеличению пролиферации и выживаемости клеток, снижению апоптоза, заполнению просвета клетками, увеличению размера ацинаров, увеличению внешнего слоя эпителиальных клеток и потере полярности клеток6. Все эти изменения являются отличительными чертами предраковых состояний и опухолей на ранних стадиях, таких как атипичная гиперплазия и протоковая карцинома in situ (DCIS). Что еще более важно, iMMECs, экспрессирующие PAK4, образуют опухоли при имплантации в жировые подушечки молочных желез мышей6, обеспечивая убедительные доказательства того, что избыточная экспрессия белка PAK4 дикого типа является достаточной, чтобы привести к онкогенезу молочных желез у мышей.
В отличие от его роли в канцерогенезе при сверхэкспрессии, подавление PAK4 с использованием РНКи в клеточной линии рака молочной железы человека MDA-MB-231 приводит к резкому снижению пролиферации и миграции клеток13. В то время как раковые клетки обычно менее восприимчивы к гибели клеток, нокдаун PAK4 резко индуцирует апоптоз в этих клетках. Наиболее поразительно то, что когда эти siRNA PAK4 нокдаун клетки рака молочной железы имплантируются в жировые подушечки молочных желез бестимусных мышей, образование опухоли резко нарушается13.Кроме того, было обнаружено, что микроРНК mir-199a.b-3p, которая подавляется при нескольких типах агрессивного рака, напрямую нацелена на PAK4. mir-199a.b-3p может действовать как супрессор опухолей и, в частности, подавляет пролиферацию клеток рака груди. Он также изменяет клеточный цикл, снижая миграционную и инвазивную активность клеток рака груди, скорее всего, из-за его роли в подавлении активности PAK432. Эти данные показывают, что ингибирование PAK4 может восстановить многие аспекты нормального роста клеток рака молочной железы, что указывает на центральную роль PAK4 в трансформации клеток молочной железы.
Из-за связи между белками PAK и раком8,31,33-37 возник значительный интерес к разработке ингибиторов PAK. KPT-9274, наряду со структурным аналогом KPT-8752 (оба разработаны Karyopharm Therapeutics), функционируют иначе, чем другие ингибиторы PAK4, поскольку они снижают стабильный уровень белка PAK4 в клетках. Это снижение важно, потому что PAK4, как и другие члены семейства PAK, как было обнаружено, выполняет несколько киназонезависимых функций 10,1138-41.По этой причине необходимы ингибиторы, которые могут снижать белок PAK4, а не только активность киназы, чтобы более эффективно блокировать PAK4 при раке.
В этом исследовании мы показываем, что KPT-9274 и KPT-8752 очень эффективны при блокировании жизнеспособности нескольких различных клеточных линий рака молочной железы, особенно трех различных тройных отрицательных клеточных линий. Наиболее важно то, что пероральное введение KPT-9274 значительно снижает онкогенез в моделях ксенотрансплантатов мышей тройных отрицательных линий клеток рака молочной железы человека.Поскольку KPT-9274 в настоящее время проходит фазу 1 клинических испытаний на людях с участием пациентов с запущенными солидными злокачественными новообразованиями (NCT02702492), наши данные имеют практическое применение в популяции пациентов с раком груди.
Материалы и методы
Реагенты и культура клеток. KPT-9274 и KPT-8752 от Karyopharm Therapeutics Inc (Ньютон, Массачусетс) растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО). Клетки MCF7, MDA-MB-231 и SkBr-3 поддерживали в среде DMEM / F-12 с добавлением 10% сыворотки FBS и 1% пенициллина / стрептомицина.Клетки SUM159 поддерживали в среде Ham’s F12 с добавлением 5% FBS; Клетки MDA-MB-468 поддерживали в среде RPMI с добавлением 10% сыворотки FBS и 1% пенициллина / стрептомицина. BT-474 поддерживали в среде DMEM с добавлением 10% сыворотки FBS, 1% пенициллина / стрептомицина и 1% глутамина. iMMEC поддерживали в среде Hams F-12 с добавлением 10% FBS, 1% пенициллина / стрептомицина и других добавок. Клетки NIh4T3 поддерживали в среде DMEM с добавлением 10% бычьей телячьей сыворотки, 1% пенициллина / стрептомицина и 1% глутамина.Все клетки поддерживали при 37 ° C и 5% CO2.
Вестерн-блоттинг. Лизаты клеток (25 мкг) разделяли с помощью SDS-PAGE и переносили на мембрану PVDF. Мембрану блокировали в TBS / T, содержащем 0,1% Tween-20 (TBS / T) и 5% обезжиренного молока, в течение 1 часа. После промывания TBS / T мембрану инкубировали с первичным антителом в TBS / T, содержащем 0,1% Tween-20 (TBS / T) и 5% BSA, в течение ночи. После трехкратной промывки TBS / T мембрану зондировали вторичным антителом, конъюгированным с HRP, в течение 1 часа.После трехкратной промывки TBS / T часть мембраны, соответствующая по размеру полосам интересующего белка, вырезали, и иммунокомплексы визуализировали с помощью субстратов Luminata Western HRP от Millipore (Billerica, MA). Первичные антитела против PAK4, Cofilin, Phospho-cofilin (Ser3), p-Catenin и Phospho-p-Catenin (Ser675) и p-actin (Rabbit) и антитела против кролика, конъюгированные с HRP, были получены от Cell Signaling Technologies (Danvers, Массачусетс, США). Первичные антитела разводили в TBS / T, содержащем 5% бычьего сывороточного альбумина в соотношении 1: 1000.Вторичные антитела разбавляли TBS / T, содержащим 5% обезжиренного сухого молока, в соотношении 1: 5000. Блоты анализировали либо путем экспонирования блотов на рентгеновской пленке, либо с использованием системы биоимиджинга GeneGnome XRQ-NPC от SYNGENE (Кембридж, Великобритания). В этой системе используется программное обеспечение GeneSys (версия 1.5), которое автоматически выбирает правильные условия визуализации для каждого блоттинга, фон корректируется по мере необходимости, а результаты отображаются в цифровом виде без использования рентгеновской пленки. Количественный анализ вестерн-блотов проводили с использованием программного обеспечения image J.Белок нормализован по р-актину, и результаты представлены как процент от контроля, где интенсивность полосы для контроля установлена как 100% для каждого белка.
Фигура 1. PAK4 высоко экспрессируется в клеточных линиях рака молочной железы. Уровни белка PAK4 в семи клеточных линиях рака молочной железы оценивали с помощью вестерн-блоттинга. (3-актин использовался в качестве контроля загрузки. 3T3 PAK4 WT и 3T3 PAK4 KO представляют собой клетки 3T3, выделенные от мышей дикого типа и мышей с нокаутом PAK4, соответственно. Нокаутные клетки используются здесь только для точной идентификации полосы PAK4.(Мембраны были разрезаны перед экспонированием так, чтобы визуализировалась только часть геля, содержащая полосы в диапазоне размеров PAK4 или (-актина, как описано в материалах и методах).
анализов МТТ. MDA-MB-231, MDA-MB-468, SUM159, MCF7, SkBr-3, BT-474, WT iMMEC и NIh4T3 высевали в 96-луночные планшеты из расчета 2000 клеток / лунку. Клетки обрабатывали KPT-9274 или KPT-8752 с 0 по 4 день. В каждый момент времени добавляли 10 мкл раствора MTT-I (тиазолиловый синий тетразолий бромид, M2128, Sigma-Aldrich, St, Louis, MO). в каждую лунку и инкубируют в течение 5 ч с последующим добавлением 100 мкл раствора МТТ-II (дистиллированная вода с 10% SDS и 0.01 М HCl). Затем планшет инкубировали в течение ночи и оптическую плотность измеряли с помощью спектрофотометра (Tecan US, Durham NC) при 560 нм.
Анализ апоптоза. IMMEC MDA-MB-231, MDA-MB-468, SUM159, MCF7, BT-474, SkBr-3 и WT инкубировали с 15 мкМ ДМСО, 3 мкМ KPT-8752 или 1 мкМ KPT-9274 в течение 72 часов. Апоптоз оценивали путем окрашивания аннексином V и йодидом пропидия. Аннексин V представляет собой мембранный фосфатидилсерин (PS) связывающий белок. Он связывается с клетками на ранней стадии апоптоза, который характеризуется переворачиванием PS к внешней мембране клеток.Йодид пропидия может проникать в клетку и связываться с нуклеиновой кислотой, но только после того, как мембрана начинает разрываться, что характерно для более продвинутого апоптоза. Для оценки связывания аннексином V и йодидом пропидия клетки трипсинизировали в суспензию отдельных клеток, подсчитывали, промывали 1X связывающим буфером аннексина V и окрашивали аннексином V и пропидиум йодидом (BD Pharmingen FITC Annexin V Apoptosis Detection Kit II, BD Biosciences, Franklin Озера, Нью-Джерси). Клетки (1 × 105) инкубировали с аннексином V и йодидом пропидия в течение 15 минут в темноте при комнатной температуре, затем промывали 1X связывающим буфером аннексина V и анализировали проточной цитометрией с использованием Gallios Cytometer (Applied Biosystems, Foster City, CA ).
Исследования на животных. Все животные были одобрены институциональным наблюдательным советом Комитета по уходу за животными и условиям содержания Университета Рутгерса. Все методы были одобрены руководящими принципами Университета Рутгерса, и методы были выполнены в соответствии с руководящими принципами и правилами комитета по уходу за животными и условиями содержания в Рутгерсе. Самок мышей nude (возраст 5-6 недель, вес 20-25 граммов) были приобретены в Charles River Laboratories (Уилмингтон, Массачусетс). Им давали возможность акклиматизироваться в помещениях в течение двух недель, после чего клетки MDA-MB-231, MDA-MB-468 и SUM159 вводили подкожно в оба бока мышей, по 106 клеток на участок, в смеси 100 мкл, содержащей Матригель (BD Biosciences) и буфер Хэнка (Gibco) в соотношении 1: 1.Через семь дней после инъекции мышей лечили плацебо или KPT-9274 (100 мг / кг или 150 мг / кг) перорально два раза в день / четыре дня в неделю. Размер опухоли и общий вес тела измеряли дважды в неделю. Опухоли измеряли штангенциркулем, и объем опухоли (V; мм3) рассчитывали с использованием уравнения V = D * d2 / 2, где D (мм) и d (мм) — наибольший и наименьший перпендикулярные диаметры. После умерщвления животных опухоли вырезали, взвешивали и быстро замораживали в жидком азоте для вестерн-блоттинга.Представляет значение P <0,001 и считается значимым.
Результаты
Уровни белка PAK4 высоки в нескольких линиях клеток рака молочной железы. Мы оценили стабильный уровень белка PAK4 в нескольких линиях клеток рака молочной железы с помощью вестерн-блоттинга. Как видно на рис.1, уровни PAK4 высоки в MDA-MB-468, SUM159, BT-549 и MDA-MB-231 (все тройные отрицательные), MCF7 (ER + / PR +), SkBr-3 (HER2 +) и Клеточные линии рака молочной железы BT-474 (PR + / HER2 +).Эти результаты согласуются с предыдущими результатами, в которых уровни PAK4 были высокими в ткани первичного рака молочной железы5,8,10.
КПТ-8752 и КПТ-9274; новая серия небольших молекул, которые могут снижать клеточные уровни белка PAK4. КПТ-8752 и КПТ-9274 (а также другие аналоги этой серии) были разработаны и созданы Karyopharm Therapeutics. Структуры КПТ-8752 и КПТ-9274 показаны на рис. 2А. Обработка KPT-8752 или KPT-9274 клеток SUM159, трижды отрицательной линии клеток рака молочной железы, значительно снизила содержание белка PAK4 после
г.Рисунок 2.KPT-8752 и KPT-9274 снижают уровни белка PAK4 и снижают фосфорилирование нижестоящих мишеней PAK4. (A) Конструкции КПТ-8752 и КПТ-9274. (B) Вестерн-блоттинг клеток SUM159, обработанных либо KPT-8752, KPT-9274, либо соединением 17 (72 часа). Вестерн-блоты зондировали антителами против PAK4 и против PAK1, а также с антителами против P-катенина и кофилина пути PAK4. р-актин использовали в качестве контроля загрузки. (C) Интенсивность полос в вестерн-блоте на панели B была количественно определена с использованием программного обеспечения Image J, и полосы были нормализованы к контролю p-актина.Результаты представлены в виде процента от контроля, где контроль представляет интенсивность полосы для ДМСО и установлен как 100% для каждого белка (PAK4, PAK1, фосфо-кофилин, кофилин, фосфо-пара-катенин и пара-катенин). Эти данные были получены из одного эксперимента, в котором представлены несколько доз ингибитора. (D) Вестерн-блот-анализ уровней PAK4 в клетках MDA-MB-231 и клетках MDA-MB-468, обработанных KPT-9274. (Мембраны были разрезаны перед экспонированием, чтобы была обнаружена только часть геля, содержащая полосы в диапазоне размеров исследуемых белков, как описано в материалах и методах.На верхней панели (B) верхняя полоса, которая представляет неспецифическую полосу, которая реагирует с антителом PAK4, вырезается из рисунка, чтобы сосредоточить внимание на полосе PAK4).
72 часа обработки (см. Рис. 2B, C). Напротив, ранее опубликованный ингибитор PAK4, соединение 17 42, которое блокирует активность киназы PAK4, не снижает белок PAK4. Помимо PAK4, мы также проанализировали уровень и статус фосфорилирования нескольких нижестоящих мишеней PAK4. Было показано, что серин 675 п-катенина является прямым
субстрат фосфорилирования PAK443.Мы обнаружили, что уровень фосфо-S675-p-катенина резко снижался в ответ на KPT-8752 или KPT-9274. Фосфорилирование Cofilin также происходит ниже передачи сигналов PAK444. Мы обнаружили, что обработка клеток рака молочной железы KPT-8752 и KPT-9274 снижает уровень фосфо-кофилина, как и ожидалось. В дополнение к клеткам SUM159, KPT-9274 также снижал белок PAK4 в двух других линиях клеток тройного отрицательного рака молочной железы; Клетки MDA-MB-231 и MDA-MB-468, что было наиболее заметно после 48-72 часов обработки (рис. 2D).KPT-8752 имел аналогичный эффект в этих клетках (данные не показаны).
KPT-8752 и KPT-9274 блокируют рост клеток в нескольких линиях клеток рака груди человека. Эффекты KPT-8752 и KPT-9274 на рост клеток анализировали с использованием варианта анализа пролиферации клеток MTT. Анализ является колориметрическим и измеряет изменение количества метаболически активных клеток с течением времени как индикатор пролиферации клеток (см. Рис. 3). Несколько линий клеток рака молочной железы с высокими уровнями белка PAK4 помещали в кластерные планшеты для культур ткани.Их обрабатывали различными концентрациями KPT-8752 или KPT-9274 и инкубировали с раствором МТТ, и оптическую плотность измеряли в разные моменты времени, как описано в материалах и методах. После обработки KPT-8752 и KPT-9274 три линии клеток, MDA-MB-231 (фиг. 3A), MDA-MB-468 (фиг. 3B) и SUM159 (фиг. 3C), показали значительно сниженные колориметрические характеристики. изменение или жизнеспособность с течением времени. Для клеток MDA-MB-231 рост почти полностью подавлялся в присутствии 3 мкм KPT-8752 или всего 1 мкм KPT-9274.Для клеток MDA-MB-468 и SUM159 пролиферация полностью подавлялась 1 мкм KPT-8752 или 300 нМ KPT-9274. Напротив, снижение жизнеспособности было менее выражено в клетках MCF7 (линия клеток ER + / PR +, рис. 3D), а ингибирующий эффект был еще ниже для клеток SkBr-3 (HER2 +, рис. 3E) и BT-474. клетки (PR + / HER2 +, фиг. 3F). Обработка KPT-8752 или KPT-9274 не оказала существенного влияния на жизнеспособность клеток WT iMMEC или NIH-3T3 дикого типа WT, но ингибировала рост iMMEC, которые стабильно экспрессировали PAK4, что позволяет предположить, что ингибирование пролиферации клеток соединений фактически связано с ингибированием PAK4 (см. дополнительный рис.1). Интересно, что клетки тройного отрицательного рака молочной железы (MDA-MB-468, MBA-MB-231 и SUM159) были наиболее чувствительны к лечению этими соединениями, реагируя даже на самые низкие концентрации. Эти результаты согласуются с предыдущими исследованиями нашей лаборатории, показывающими, что нокдаун PAK4 с помощью siRNA снижает пролиферацию клеток MDA-MB-23113.
KPT-8752 и KPT-9274 индуцируют апоптоз в клеточных линиях рака груди человека. Поскольку предыдущие исследования показали, что нокдаун PAK4 siRNA вызывает апоптоз в клетках MDA-MB-23113, мы затем изучили, могут ли KPT-8752 или KPT-9274 также влиять на выживаемость дополнительных линий клеток рака молочной железы с различной этиологией.Клетки обрабатывали либо контрольным носителем (ДМСО), либо KPT-8752, либо KPT-9274 в течение 72 часов, и апоптоз измеряли путем окрашивания аннексином V и иодидом пропидия (см. Фиг. 4). Доля апоптотических клеток соответствует количеству клеток, положительных по аннексину V, и клеток, положительных по йодиду пропидия (L2), и изменение апоптоза, вызванное лекарственным средством, оценивается путем количественной оценки изменения L2 в обработанных и необработанных клетках. Клетки SUM159 (фиг. 4A), MDA-MB-231 и MDA-MB-468 (дополнительный рисунок 2) (все трижды отрицательные) показали сильное увеличение апоптоза после лечения ингибиторами, на что указывает высокий уровень аннексина V. и окрашивание иодидом пропидия (L2).В MCF7 (ER + / PR +; рис. 4B). хотя некоторый базальный уровень апоптоза наблюдался в клетках, обработанных DMSO, увеличение апоптоза после обработки KPT-8752 или KPT-9274 было ниже, чем то, что наблюдалось для клеток SUM159. Для клеток SkBr-3 (HER2 +; фиг. 4C) и BT-474 (PR + / HER2 +; дополнительный рисунок 2) обработка любым соединением почти не приводила к увеличению апоптоза. IMMEC WT (фиг. 4D) имели базальный уровень апоптоза, но не наблюдалось увеличения апоптоза после обработки KPT-8752 или KPT-9274.Эти результаты согласуются с результатами анализа МТТ, демонстрирующими, что тройные отрицательные клетки показали наибольший ответ на лечение ингибитором.
Пероральное введение KPT-9274 блокирует онкогенез в исследованиях ксенотрансплантатов мышей. Тройные отрицательные клетки рака молочной железы MDA-MB-231, SUM159 и MDA-MB-468 были наиболее чувствительны к лечению KPT-9274 in vitro и представляют собой подтип рака молочной железы, который особенно нуждается в новых методах лечения. Поэтому мы использовали эти клеточные линии в качестве модели для тестирования in vivo эффективности перорального биодоступного клинического кандидата KPT-9274 (рис.5). Клетки MDA-MB-231, SUM159 и MDA-MB-468 вводили в бока самкам голых мышей. Через семь дней после инъекции опухолевых клеток (когда размер опухоли составлял приблизительно 50-100 мм3) мышам вводили KPT-9274 или плацебо. Лечение продолжалось два раза в день четыре дня в неделю. Лечение перорально вводимым KPT-9274 привело к значительному уменьшению объемов опухоли во всех трех моделях исследуемых групп по сравнению с контрольными группами, а также к весу опухоли, который измеряли для MDA-MB-231 и SUM159 (см. Инжир.5 и таблица 1). Лечение не оказало значительного влияния на массу тела мышей (фиг. 5C, F и H).
После завершения лечения опухоли MDA-MB-231 и SUM159 были вырезаны, и был проведен иммуноблоттинг для измерения уровней белка PAK4 (фиг. 6). Мы наблюдали значительное снижение уровней PAK4 в иссеченных опухолях из группы лечения по сравнению с таковыми из контрольной группы (плацебо). По сравнению с PAK4, уровни нецелевого белка, PAK1, существенно не изменились после обработки (рис.6). Таким образом, наши результаты показывают, что пероральный прием KPT-9274 снижает стабильный уровень белка PAK4 и способен уменьшать рост тройных отрицательных клеток рака молочной железы MDA-MB-231, MDA-MB-468 и SUM159. Эти результаты также согласуются с предыдущими исследованиями, показывающими, что нокдаун PAK4 с помощью siRNA блокирует онкогенез, вызванный клетками MDA-MB-23113.
Обсуждение
В этом исследовании мы обнаружили, что KPT-8752 и KPT-9274 снижают пролиферацию и выживаемость клеток в нескольких линиях клеток тройного отрицательного рака молочной железы in vitro.Наиболее захватывающий результат этого исследования заключается в том, что KPT-9274 может ингибировать онкогенность рака груди in vivo в трех независимых моделях ксенотрансплантатов мышей с использованием человеческих трижды отрицательных клеточных линий рака молочной железы. Мы изучили несколько подтипов клеточных линий рака груди в текущем исследовании и получили
клеток.Рисунок 3. Обработка KPT-8752 и KPT-9274 приводит к снижению пролиферации клеток в нескольких линиях клеток рака молочной железы. Клетки высевали на ночь и обрабатывали ДМСО (контроль), KPT-8752 или KPT-9274 с дня 0 по день 4.Затем проводили колориметрический анализ МТТ, при котором клетки инкубировали с растворами МТТ в различные моменты времени. Кривые поглощения МТТ затем анализировали в MDA-MB-231 (A) MDA-MB-468 (B) SUM159 (C) MCF7 (D) Sk-Br3 (E) BT-474 (F) WT iMMEC (контроль) (G ) и клетки NIh4T3 (контроль) (H). Результаты, представленные как изменение оптической плотности во времени, коррелируют с количеством жизнеспособных клеток с течением времени и могут рассматриваться как индикатор пролиферации клеток. (Обратите внимание, количество МТТ-I, поглощаемое каждым типом клеток, варьируется, и поэтому общие темпы роста нельзя сравнивать от одного типа клеток к другому).Планки погрешностей представляют SEM. Показанные данные являются репрезентативными для трех отдельных повторных экспериментов.
обнадеживает, что лечение этими ингибиторами блокирует рост трех трижды отрицательных клеточных линий рака молочной железы. Поскольку этот подтип, как правило, менее чувствителен ко многим современным методам лечения, представленные здесь данные позволяют решить острую потребность в новых вариантах лечения пациентов с тройным отрицательным раком молочной железы.
Рисунок 4.KPT-8752 и KPT-9274 вызывают увеличение клеточного апоптоза в клетках рака груди. Клетки SUM159 (тройной отрицательный) (A), MCF7 (ER + / PR +) (B), SkBr-3 (HER2 +) (C) и WT iMMEC (контроль) (D) обрабатывали либо (i) DMSO (15 (iM ), (ii) KPT-8752 (3 (iM) или (iii) KPT-9274 (1 (iM) в течение 72 часов с последующим окрашиванием на аннексин V / пропидий йодид (PI). Для всех типов клеток L3 представляет собой доля клеток с низкой интенсивностью окрашивания аннексином V и PI и, следовательно, с низкой апоптотической активностью, L4 представляет собой долю клеток, которые более интенсивно окрашиваются на аннексин V, что указывает на ранние стадии апоптоза, а L2 представляет клетки с высоким уровнем аннексина. V и PI представляют клетки с высокой степенью апоптоза.
KPT-8752 и KPT-9274 были идентифицированы как небольшие молекулы, которые связываются и снижают стабильный уровень белка PAK4 в клетках, и впоследствии было показано, что они ингибируют активность NAMPT4. Было обнаружено, что уровень PAK4 повышен как в клетках рака молочной железы, так и в первичных опухолях молочной железы5-10. Кроме того, при базальном раке груди
Фигура 5. Пероральное введение KPT-9274 блокирует рост опухоли у мышей. 106 клеток (MDA-MB-231 (A, B, C), SUM159 (D, E, F) или MDA-MB-468 (G, H), все из которых являются трижды отрицательными клеточными линиями рака молочной железы), были введены в оба бока самок голых мышей.(MDA-MB-231: n = 8, группа лечения; n = 10, контрольная группа; MDA-MB-468: n = 8, группа лечения; n = 7, контрольная группа; SUM159: n = 5 группа лечения; n = 5, контрольная группа). Через семь дней после инъекции мышам вводили перорально KPT-9274 или плацебо (150 мг / кг перорально 2 раза в сутки для клеток MDA-MB-231 и SUM159 или 100 мг / кг перорально 2 раза в сутки для клеток MDA-MB-468). . Объем опухоли (V; мм3) рассчитывали для каждой клеточной линии (см. A, D и G). Вес опухоли оценивали для клеток MDA-MB-231 и клеток SUM159 (см. B и E).Массу тела мышей (см. C, F, H) отслеживали на протяжении всего курса введения дозы.
(тип, который обычно является тройным отрицательным), хромосомная область, содержащая ген PAK4, часто амплифицируется12. Однако не все линии раковых клеток, описанные здесь, реагировали на KPT-8752 или KPT-9274, несмотря на то, что они имели высокие уровни PAK4. В частности, в отличие от тройных отрицательных клеток, обработка соединениями оказывала лишь умеренное воздействие на клетки MCF7 (ER + / PR +), BT-474 (PR + / HER2 +) и клетки SkBr-3 (HER2 +) in vitro, хотя все из эти клеточные линии имеют высокий уровень PAK4.Исследование дополнительных клеток рака молочной железы поможет определить, действительно ли наблюдаемые нами различные ответы связаны с фоном различных типов клеток и связаны ли они со статусом PAK4. С точки зрения популяции пациентов жизненно важно понять причину, по которой KPT-9274 не смог снизить жизнеспособность клеток HER2 + и ER +. Один
Клеточная линия Номер опухоли (n) Режим дозирования Средний объем опухоли (мм3) (конечная точка) Средний вес опухоли (мг)
KPT-9274 Плацебо KPT-9274 Плацебо KPT-9274 Плацебо
MDA-MB-231 16 20150 мг / кг PO bidx4 128 + 21.7 515,1 + 81,6 64,2 + 9,6 300,2 + 55,8
MDA-MB-468 8 7100 мг / кг PO bidx4 398,7 + 41 1053,8 + 76 — —
SUM159 10 10 150 мг / кг PO bidx4 187 + 33,7 524,2 + 90,2 160,8 +19 463,1 + 81,1
Таблица 1. Сводка данных In-vivo из рис. 5.
Рисунок 6. Пероральный прием KPT-9274 снижает уровни белка PAK4. По завершении лечения опухоли ксенотрансплантата MDA-MB-231 и SUM159 были вырезаны и проанализированы с помощью вестерн-блоттинга (A).Для мышей MDA-MB-231 опухоли от трех независимых мышей, которых лечили KPT-9274 (T1, T2, T3), и от четырех независимых мышей, которых лечили плацебо (P1, P2, P3, P4), были анализировали вестерн-блоттингом, тогда как для клеток SUM159 опухоли от трех независимых мышей, получавших KPT-9274 (T1, T2, T3), и трех независимых мышей, получавших плацебо (P1, P2, P3), анализировали с помощью вестерн-блоттинга. Блоты зондировали анти-PAK4, анти-PAK1 или анти-актиновым антителом в качестве контроля загрузки.Интенсивность полос в блоте на панели A была количественно оценена с использованием программного обеспечения Image J, и полосы были нормализованы к (3-актиновый контроль (B). Результаты представлены как процент от контроля, где контроль представляет собой интенсивность полосы для плацебо и установлен как 100% для каждого белка (PAK4 или PAK1). Приведенные данные представляют три отдельных повторяющихся эксперимента (мембраны были разрезаны перед воздействием, так что только часть геля, содержащая полосы в диапазоне размеров PAK4) , PAK1 или (3-актин будет визуализирован, как описано в материалах и методах.Верхняя полоса на панели PAK4 представляет собой неспецифическую полосу, которая появляется в ответ на наше антитело PAK4, независимо от присутствия PAK4).
возможность состоит в том, что KPT-9274 может действовать через дополнительную цель (цели) в дополнение или, возможно, даже вместо PAK4, которые могут играть критическую роль в биологии тройных отрицательных клеток. С другой стороны, результаты могут указывать на то, что HER2 и ER могут способствовать онкогенезу с помощью механизмов, которые не зависят от PAK4. В этом случае может быть оправдано использование KPT-9274 в сочетании с ингибиторами HER2 или блокаторами эстрогена.
PAK4 имеет несколько клеточных функций, которые часто связаны с раком, такие как содействие выживанию и пролиферации клеток38,39,45, продление активации пути ERK / MAP киназы6 и регулирование изменений цитоскелета46. Из-за этой связи возник значительный интерес к созданию ингибиторов PAK. Одним из первых идентифицированных ингибиторов PAK4 был PF-3758309, который был широко активен против PAK как группы I, так и группы II, а также некоторых других киназ47,48.Это соединение подавляло рост ряда линий опухолевых клеток как in vitro, так и in vivo48,49. Однако клинические испытания на людях были прекращены из-за нежелательных фармакокинетических характеристик препарата (т.е. низкой биодоступности), неблагоприятных побочных эффектов и, как следствие, отсутствия опухолевых ответов50,51. Второй ингибитор киназы PAK4, LCH-7749944 52,53, уменьшал пролиферацию и инвазию клеток рака желудка in vitro и уменьшал образование филоподий и удлинение клеток, но он не тестировался in vivo. Третий ингибитор, соединение 17 (также называемое GNE-2861), является сильнодействующим против PAK группы II.Он снижает жизнеспособность и подвижность клеточных линий рака молочной железы42 и повышает чувствительность к тамоксифену в клетках MCF79, но имеет низкую биодоступность при пероральном введении54. GL-1196 — еще одна небольшая молекула, которая ингибирует активность киназы PAK4 и подавляет инвазивную способность клеток рака желудка55. Хотя клинические исследования с участием некоторых из описанных выше соединений были прекращены из-за плохой биодоступности, улучшенные производные второго поколения некоторых из этих соединений могут быть более перспективными.KPT-9274 — это уникальный тип ингибитора, который снижает стабильный уровень белка PAK4, хотя точный механизм, с помощью которого он снижает уровни PAK4, полностью не изучен. Снижение уровня белка PAK4 важно, потому что, как и другие члены семейства PAK, было показано, что PAK4 выполняет определенные функции, которые не зависят от его киназной активности10,38-41,45. Следовательно, уменьшение белка PAK4 преимущественно снижает или ингибирует любой онкогенный процесс, который требует присутствия белка.
Хотя наши результаты показывают, что KPT-9274 является многообещающим агентом для лечения тройного отрицательного рака груди, появляются новые данные о том, что он также может быть эффективным против других типов рака4,31. В результате KPT-9274 в настоящее время проходит фазу I клинических испытаний для оценки его безопасности, переносимости и эффективности (NCT02702492) у пациентов с солидными опухолями и лимфомами. Среди других доступных ингибиторов PAK4 мы обнаружили, что соединение 1742 также может блокировать рост клеточных линий рака груди в нашей системе, однако оно было менее эффективным, чем KPT-9274 (Rane and Minden, неопубликованные результаты).В будущем было бы важно определить, может ли ингибирование PAK4 одновременно с различными типами ингибиторов привести к еще более сильному ингибированию PAK4 и ингибированию роста раковых клеток. Помимо PAK4, другие члены семейства PAK, такие как PAK1 и PAK2, часто связаны с раком груди53-58. Следовательно, в будущих исследованиях будет интересно определить, могут ли комбинации ингибиторов против различных изоформ PAK быть даже более эффективными, особенно в клетках, которые не реагируют на ингибирование одной изоформ.
Хотя KPT-9274 и его аналоги ингибируют PAK4, другие изоформы PAK все еще могут быть затронуты. В этом исследовании мы обнаружили, что снижение уровней PAK4 с помощью KPT-9274 значительно сильнее, чем снижение PAK1, что предполагает специфичность для PAK группы II. Однако мы не тестировали эффекты KPT-9274 на других членов семейства PAK группы II, PAK5 и PAK6, в клетках рака молочной железы. Поскольку белки PAK5 и PAK6 реже связаны с раком груди, наше внимание в этом исследовании было сосредоточено на PAK4, но необходимы дальнейшие исследования.
Важно учитывать, что в дополнение к PAK4, KPT-9274 и KPT-8752 также снижает синтез NAD (никотинамидадениндинуклеотид), блокируя активность фермента NAMPT (никотинамидфосфорибозилтрансфераза) 4. НАД участвует в широком спектре клеточных процессов, включая репарацию ДНК и передачу клеточных сигналов, которые также считаются важными при раке56. Прямая связь между ингибированием PAK4 и NAD не установлена, но сообщалось, что NAMPT активирует Cdc42, известный активатор PAK4, во время организации цитоскелета57.Важно учитывать, что многие эффекты, которые мы наблюдали в ответ на KPT-9274, также можно отнести к ингибированию NAMPT, и потребуется дополнительная работа, чтобы определить, какие эффекты соединения могут быть отнесены к PAK4, а какие — к. приписывается NAMPT или, возможно, даже другим целям. Однако следует отметить, что в клеточных линиях рака молочной железы мы видели, что KPT-8752 и KPT-9274 действительно блокируют активность NAMPT, но это ингибирование NAMPT не коррелирует со способностью соединений блокировать пролиферацию клеток (Minden лаборатория, неопубликованные результаты).Хотя важно учитывать возможность того, что KPT-9274 обладает плеотропными эффектами и влияет на несколько сигнальных путей, интересно отметить, что почти все эффекты, наблюдаемые с ингибитором, согласуются с тем, что сообщалось при нокдауне PAK4 через siRNA. В частности, наша предыдущая работа показала, что нокдаун siRNA PAK4 в линии клеток тройного отрицательного рака молочной железы MBA-MB-231 полностью изменил многие аспекты туморогенеза. Эффекты включали ингибирование пролиферации клеток, усиление апоптоза и, что наиболее важно, снижение туморогенеза у мышей13.Эти исследования убедительно подтверждают идею о том, что блокирование PAK4 коррелирует с ингибированием онкогенеза при тройном отрицательном раке молочной железы. Хотя потребуется дополнительная работа для определения точного механизма, с помощью которого действует KPT-9274, наши результаты подтверждают использование этого многообещающего клинического кандидата при тройном отрицательном раке молочной железы, заболевании, которое невосприимчиво ко многим доступным в настоящее время вариантам лечения.
Список литературы
1. Перу К.M. et al. Молекулярные портреты опухолей груди человека. Nature 406, 747-752 (2000).
2. Gazinska, P. et al. Сравнение базальноподобного тройного отрицательного рака молочной железы, определенного по морфологии, иммуногистохимии и транскрипционным профилям. Мод Pathol 26, 955-966 (2013).
3. Badve, S. et al. Базальный и тройной отрицательный рак молочной железы: критический обзор с акцентом на последствиях для патологов и онкологов. Mod Pathol 24, 157-167 (2011).
4. Abu Aboud, A. et al. Двойное и специфическое ингибирование NAMPT и PAK4 с помощью KPT-9274 снижает рост рака почки. Mol Cancer Ther 15, 2119-2129 (2016).
5. Liu, Y. et al. Протеинкиназа Pak4 играет ключевую роль в выживании клеток и онкогенезе у бестимусных мышей. Molecular Cancer Research 6, 1215-1224 (2008).
6. Liu, Y. et al. Протеинкиназа Pak4 нарушает ацинарную архитектуру молочных желез и способствует онкогенезу молочных желез. Oncogen 29, 5883-5894 (2010).
7. Callow, M. G. et al. Потребность в PAK4 для независимого от закрепления роста линий раковых клеток человека. J. Biol Chem. 277, 550-558 (2002).
8. Bi, Y. et al. Исследование экспрессии белков PAK4 и P54 при раке груди. Мир J Surg Oncol 14, 160-164 (2016).
9. Zhuang, T. et al. Р21-активированный киназный ингибитор группы II в виде небольшого соединения GNE-2861 нарушает передачу сигналов альфа-рецептора эстрогена и восстанавливает чувствительность к тамоксифену в клетках рака молочной железы.Oncotarget 6, 43853-43868 (2015).
10. Dart, A. E. et al. PAK4 способствует киназно-независимой стабилизации RhoU, чтобы модулировать клеточную адгезию. J. Biol Chem. 211, 863-879 (2015).
11. Он, Л.-Ф. и другие. Activated-PAK4 предсказывает худший прогноз при раке груди и способствует онкогенезу за счет активации передачи сигналов PI3K / AKT. Онлайн-публикация Oncotarget Advance (2016).
12. Yu, W., Kanaan, Y., Bae, Y.K., Gabrielson, E.Хромосомные изменения при агрессивном раке молочной железы с базальными чертами. Cancer Genet Cytogenet 193, 29-37 (2009).
13. Вонг, Л. Е., Чен, Н., Каранца, В. и Минден, А. Протеинкиназа Pak4 необходима для онкогенной трансформации клеток рака молочной железы MDA-MB-231. Онкогенез 2, 1-6 (2013).
14. Эсваран, Дж., Саундарараджан, М., Кумар, Р. и Кнапп, С. Уничтожение классовых различий среди р21-активируемых киназ. Trends Biochem Sci 33, 394-403 (2008).
15. Уэллс К. М. и Джонс Дж. Э. Растущее значение ПАК группы II. Biochem J425, 465-473 (2010).
16. Ахмед, Т., Ши, К., Мастерс, Дж. Р., Джонс, Г. Э. и Уэллс, С. М. Путь Pak4-LIMK1 управляет миграцией клеток рака простаты ниже HGF. Cell Signal 20, 1320-1328 (2008).
17. Chen, S. et al. Изменения числа копий при раке поджелудочной железы выявляют рецидивирующую амплификацию PAK4. Cancer Biol Ther 7 (2008).
18. Siu, M.K.Y. et al. p21-активированная киназа 4 регулирует пролиферацию, миграцию и инвазию раковых клеток яичников и способствует плохому прогнозу у пациентов. Proc Natl Acad Sci USA 107, 18622-18627 (2010).
19. Zanivan, S. et al. Протеомика на основе SILAC in vivo выявляет изменения фосфопротеома во время канцерогенеза кожи мыши. Cell Rep 3, 552-586 (2013).
20. Davis, S.J. et al. Функциональный анализ генов в регионах, обычно амплифицируемых при серозном и эндометриоидном раке яичников высокой степени злокачественности.Clin Cancer Res 19, 1411-1421 (2013).
21. Минден А. PAK4-6 при раке и развитии нейронов. Cell Logist 2, 95-104 (2012).
22. Минден А. Протеинкиназа pak4 при раке груди. ISRN Oncol 2012 (2012).
23. Ahn, H. K. et al. Сверхэкспрессия P21-активированной киназы 4 у пациентов с метастатическим раком желудка. Пер. Онкол 4, 345-349 (2011).
24. Kimmelman, A.C. et al. Геномные изменения связывают семейство Rho GTPases с высокоинвазивным фенотипом рака поджелудочной железы.Proc Natl Acad Sci USA 105, 19372-19377 (2008).
25. Mahlamaki, E.H. et al. Геномный анализ и профили экспрессии с высоким разрешением выявили 105 предполагаемых генов-мишеней амплификации при раке поджелудочной железы. Neoplasia 6, 432-439 (2004).
26. Begum, A. et al. Идентификация PAK4 как предполагаемого гена-мишени для амплификации в пределах 19q13.12-q13.2 при плоскоклеточной карциноме полости рта. Cancer Sci 100, 1908-1916 (2009).
27. Рафн, Б.и другие. Инвазия клеток рака молочной железы, управляемая ErbB, зависит от сложной сигнальной сети, активирующей миелоидную экспрессию катепсина B, зависимую от цинкового пальца-1. Mol Cell 45, 764-776 (2012).
28. Park, M.H. et al. p21-Активированная киназа 4 способствует прогрессированию рака простаты через CREB. Онкоген 32, 2475-2482 (2013).
29. Табуса Х., Брукс Т. и Месси А. Дж. Нокдаун PAK4 или PAK1 ингибирует пролиферацию мутантных клеток рака толстой кишки KRAS независимо от передачи сигналов RAF / MEK / ERK и PI3K / AKT.Mol Cancer Res 11, 109-121 (2013).
30. Кит, А. Д., Дарт, А. Е., Холт, М., Джонс, Г. Э. и Уэллс, С. М. Активность киназы PAK4 и соматическая мутация способствуют подвижности клеток карциномы и влияют на чувствительность к ингибиторам. Онкоген 32 (2013).
31. Jiang, Y. Y. et al. Направленные суперэнхансеры, связанные с онкогенами при плоскоклеточном раке пищевода. Кишечник (2016).
32. Ли, С.К., Ван, З.Х., Ми, Х.Г., Лю, Л. и Тан, Ю.Мир-199a / b-3p подавляет миграцию и инвазию клеток рака молочной железы, подавляя сигнальный путь PAK4 / MEK / ERK. IUBMB Life 67, 768-777 (2015).
33. Kumar, R. & Li, D.-Q. PAK в прогрессировании рака человека: от начала до лечения рака и будущей онкобиологии. Достижения в исследованиях рака 130, 137-209 (2016).
34. Кинг, Х., Николас, Н. С. и Уэллс, К. М. Роль р-21-активированных киназ в прогрессировании рака. Rev Cell Mol Biol 309, 347-387 (2014).
35. Шао, Ю. Г., Нинг, К. и Ли, Ф. p21-активированные киназы группы II в качестве терапевтических мишеней при раке желудочно-кишечного тракта. World J Gastroenterol 22, 1224-1235 (2016).
36. Йео, Д., Хе, Х., Болдуин, Г. С. и Никфарджам, М. Роль активированных p21 киназ при раке поджелудочной железы. Поджелудочная железа 44, 363-369 (2015).
37. Раду, М., Семенова, Г., Кософф, Р., Чернофф, Дж. Передача сигналов PAK во время развития и прогрессирования рака.Nature Reviews 14, 13-25 (2014).
38. Gnesutta, N. & Minden, A. Индуцированная рецептором смерти активация инициатора Каспаза-8 антагонизируется серин / треонинкиназой PAK4. Мол. Клетка. Биол. 23, 7838-7848 (2003).
39. Gnesutta, N., Qu, J. & Minden, A. Серин / треонинкиназа PAK4 предотвращает активацию каспаз и защищает клетки от апоптоза. J. Biol Chem. 276, 14414-14419 (2001).
40. Дэниэлс, Р. Х., Холл, П.S. & Bokoch, G.M. Нацеливание на мембрану p21-активированной киназы 1 (PAK1) вызывает рост нейритов из клеток PC12. EMBO J 17, 754-764 (1998).
41. Sells, M. A. et al. Человеческая p21-активированная киназа (Pak1) регулирует организацию актина в клетках млекопитающих. Curr Biol 7, 202-210 (1997).
42. Staben, S. T. et al. Гибкость заднего кармана обеспечивает селективность PAK группы II в отношении ингибиторов киназы 1-1 / 2 типа. J Medicinal Chem 57 (2014).
43.Li, Y. et al. Нуклео-цитоплазматическое перемещение PAK4 модулирует внутриклеточную транслокацию бета-катенина и передачу сигналов. Biochem Biophys Acta 1823, 465-475 (2012).
44. Дэн К., Келли А., Бернард О. и Минден А. Изменения цитоскелета, регулируемые серин / треонинкиназой PAK4, опосредуются LIM-киназой 1 и кофилином. J. Biol Chem. 276, 32115-32121 (2001).
45. Li, X. & Minden, A. PAK4 функционирует в путях выживания, индуцированных фактором некроза опухоли (TNF) альфа, облегчая связывание TRADD с рецептором TNF.J. Biol Chem. 280, 41192-41200 (2005).
46. Abo, A. et al. PAK4, новый эффектор для Cdc42Hs, участвует в реорганизации актинового цитоскелета и в образовании филоподий. EMBO J 17, 6527-6540 (1998).
47. Чжао, З. С. и Мансер, Э. Являются ли ПАК хорошими мишенями для лекарств? F1000 Biol Rep 2, 70-73 (2010).
48. Murray, B. W. et al. Низкомолекулярный ингибитор p21-активированной киназы PF-3758309 является мощным ингибитором онкогенной передачи сигналов и роста опухоли.Proc Natl Acad Sci USA 107, 9446-9451 (2010).
49. Raja, R. et al. Хроническое воздействие сигаретного дыма приводит к активации активированной p21 (RAC1) киназы 6 (PAK6) в клетках немелкоклеточного рака легкого. Oncotarget 7, 61229-61245 (2016).
50. Rosen, L. S. et al. Фаза 1, повышение дозы, безопасность, фармакокинетические и фармакодинамические исследования одиночного агента PF-03758309, перорального ингибитора PAK, у пациентов с развитыми солидными опухолями. Международная конференция AACR-NCI-EORTC: Молекулярные мишени и терапия рака 10, РЕФЕРАТ A177 (2011).
51. Кроуфорд, Дж. Дж., Хефлих, К. П. и Рудольф, Дж. Ингибиторы активированной киназы р21: обзор патентов. Мнение эксперта Ther Pat 22, 293-310 (2012).
52. Zhang, J. et al. LCH-7749944, новый и мощный ингибитор p21-активируемой киназы 4, подавляет пролиферацию и инвазию в клетки рака желудка человека. Cancer Lett 317, 24-32 (2012).
53. Dummler, B. et al. Пак протеинкиназ и их роль в развитии рака. Метастазы рака Ред. 28 (1-2), 51-63 (2009).
54. Friedland, J. C. et al. Интегрин Alpha6beta4 активирует Rac-зависимую p21-активированную киназу 1, чтобы управлять NF-kappaB-зависимой устойчивостью к апоптозу в трехмерных ацинусах молочной железы. J Cell Sci 120 (Pt 20), 3700-12 (2007).
55. Wang, R.A. et al. Гиперактивации PAK1 достаточно для образования опухоли молочной железы. Онкоген 25 (20), 2931-6 (2006).
56. Arias-Romero, L.E. et al. Путь передачи сигналов Rac-Pak необходим для ErbB2-опосредованной трансформации эпителиальных клеток рака молочной железы человека.Онкоген 29 (43), 5839-5849 (2010).
57. Ариас-Ромеро, Л. Э. и Чернофф, Дж. P21-активированные киназы при Erbb-положительном раке молочной железы: новая терапевтическая мишень? Малые GTPases 1 (2), 124-128 (2010).
58. Li, X. et al. Фосфорилирование каспазы-7 с помощью p21-активированной протеинкиназы (PAK) 2 ингибирует апоптоз клеточных линий рака молочной железы, индуцированный химиотерапевтическими препаратами. J. Biol Chem. 286 (25), 22291-9 (2011).
Благодарности
Мы хотели бы поблагодарить Dr.Филиппу Фурмански за ценные советы, доктору Сьюзи Чен за полезные обсуждения и щедрое предоставление клеточных линий, доктору Су за полезные обсуждения и Джозефу Валеру за техническую помощь. Мы благодарны Радж Шаху и Чон Ын Пак за их помощь. Мы также хотели бы поблагодарить Анну Ли и Пранджала Пателя за техническую помощь. Мы благодарим Christian Argueta за критический обзор статьи.
Авторские взносы
Четан Рэйн и Одри Минден подготовили основной текст рукописи.Уильям Сенапедис, Йосеф Ландесман, Эркан Балоглу и Марша Крочьер предоставили данные для рисунков 2D и 5G, H. Сумясри-Дас Гупта помог в сборе образцов опухоли MDA-MB-231.
Дополнительная информация
Дополнительная информация прилагается к этому документу на http://www.nature.com/srep
Конкурирующие финансовые интересы: Уильям Сенапедис, Эркан Балоглу, Йосеф Ландесман и Марша Крочьер — сотрудники Karyopharm Therapeutics Inc.и иметь финансовые интересы в этой компании.
Как цитировать эту статью: Rane, C. et al. Новое пероральное биодоступное соединение KPT-9274 ингибирует PAK4 и блокирует рост опухоли тройного отрицательного рака молочной железы. Sci. Rep.7, 42555; DOI: 10.1038 / srep42555 (2017).
Примечание издателя: Springer Nature сохраняет нейтралитет в отношении юрисдикционных претензий на опубликованных картах и институциональной принадлежности.
l / JJv (J) I Эта работа находится под лицензией Creative Commons Attribution 4.Материалы M или других третьих лиц в этой статье включены в лицензию Creative Commons для статьи, если иное не указано в кредитной линии; если материал не включен в лицензию Creative Commons, пользователям потребуется получить разрешение от держателя лицензии на воспроизведение материала. Чтобы просмотреть копию этой лицензии, посетите http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
.© Автор (ы) 2017
БЛОКИ ОТРОСА в английском переводе
БЛОКИ ОТРОСА в английском переводе Lee toda la información sobre cómo usar información de la lista en otros bloques .Используйте данные о блоке Excel для веб-службы в блоках .Используйте данные из блоков Excel или веб-сервисов в других блоках .Cada bloque es una computadora Individual, capaz de comunicarse con otros bloques .Каждый блок подобен отдельному компьютеру, способному взаимодействовать с другими блоками .Los otros bloques se colocan como hijos del bloque de películas.En este juego,
blox blue 2 bloque azul perdido entre los otros bloques .Baje las piezas azules mientras equilibra los otros bloques en la plataforma.Colocar otros bloques bajo el bloque de «Submenú» es bastante fácil.Эти данные, включающие информацию, соответствуют блокам приложения, подобраны наиболее часто используемые сведения о блоках приложений.Если данные также содержат данные, которые соответствуют другим блокам из appmachine, вы можете отображать данные более разумно, используя другие блоки appmachine.Примечание: otros bloques o módulos no aparece aquí noestán garantizados para trabajar.
Примечание: любые другие блоки или модули, не перечисленные здесь, являютсяне гарантирует работу.
Подобно некоторым другим блокам , кровати нельзя размещать на нетвердых блоках. Otros bloques (включая propios carteles)se puede colocar en cualquier borde de una muestra.
Остальные блоки (включая прочие знаки)можно разместить на любом краю вывески.
Texto de otros bloques como el bloque embed,bloque twitter y bloque instagram se exportarán con mínima estructura.
Текст из других блоков как блок вставки,блок twitter и instagram будут экспортированы с минимальной структурой.
En los modos de encadenamiento,
es posible que los errores se agguen a otros bloques durante el descifrado.В режимах сцепления эти ошибки могут распространяться на других блоков при дешифровании.Con los modos de encadenamiento, estos errores se pueden duplicar a otros bloques al ser descifrados.В режимах сцепления эти ошибки могут распространяться на других блоков при дешифровании.Un nuevo juego de disparos en el estilo.io blockersurvive. com,
en el que tienes que luchar con otros bloques y sobrevivir.Совершенно новый стрелок в.io style blockersurvive. com,
в котором вам нужно сразиться с другими блоками и выжить.En este artículo te enseñamos a usar
datos del archivo de ejemplo adjunto en otros bloques .В этой статье мы покажем вам, как
используйте данные из прикрепленного демонстрационного файла в других блоках .Los otros bloques de piedra, son un ejemplo de la integrationción con el medio ambientey la optimización de los materiales.
Остальные блоки камня служат примером интеграции с окружающей средой.и оптимизация материалов.
Cómo jugar el juego en línea en este juego,
blox blue 2 bloque azul perdido entre los otros bloques .Как играть в онлайн игру в этой игре,
blue blox 2 синий блок проиграл среди остальных блоков .Las constantes son незаменимые ya que le servirán no sólo en otros bloques descritos más adelante,sino también de forma independiente para eventualmente volver al mismo valor.
Константы необходимы, их можно использовать в других блоках , описанных ниже,, но их также можно использовать, чтобы всегда возвращать одно и то же значение.
No debe salir de la pantalla a toda costa y
también debe evitar los otros bloques que aparecen en la pantalla.Он не должен уходить с экрана любой ценой и
ему также следует избегать других блоков , которые появляются на экране.Como seguimiento a su reunión con el bloque para el cambio y la реформы,
el 18 de abril de 2010 la comisión se reunió con losordinadores de otros bloques y listas del Consujo Legallativo Palestino.После встречи с блоком изменений и реформ,
18 апреля 2010 года комиссия встретилась с координаторами других блоков и списков в законодательном совете Палестины.En la reunión se recomendó emplear las fórmulas que hacían
Возможные конференц-связи en la cumbre entre áfrica y otros bloques ; la última de ellas fue la cumbre de barcelona.Собрание рекомендовало использовать формулы, которые составили
Возможен созыв конференций на высшем уровне между африканскими и другими блоками, последним из которых стал саммит в Барселоне.Cuanta más confirmación reciba la transacción, más diffícil será para alguien, манипулирующая система и устранение блока, в котором содержится информация в отношении сравнения (о блокчейне)
ya que está enterrado bajo los otros bloques que fueron confirmados.Чем больше подтверждений получит транзакция, тем сложнее будет кому-то манипулировать системой и удалить блок, содержащий информацию о ней, со стены (или блокчейна)
так как он похоронен под другими блоками , которые были подтверждены.Los partidarios del TTIP argumentan que se traduciría en crecimiento económico y defienden que su aprobación es
Mejor que la alternativa: que no se apruebe y que sean otros bloques y acuerdos como el trans-pacífico,también en curso de negociación, los que acaben fijando las normas del comercio a escala global.
Сторонники ТТИП утверждают, что это приведет к экономическому росту и
утверждают, что его одобрение лучше, чем альтернатива: что других блоков и соглашения, такие как транстихоокеанское партнерство (также в стадии переговоров)в конечном итоге установит глобальные коммерческие нормы.
Una vez creado el bloque y tengamos varios dentro de nuestra entrada,
podemos moverlo de posición (hacia arriba o hacia abajo) с уважением к otros bloques , gracias a las flechas que aparecen en el lado izquierdo del bloque.После того, как блок создан и у нас есть несколько внутри нашей записи, мы
может перемещать его из своего положения (вверх или вниз) относительно других блоков , благодаря стрелкам, которые появляются с левой стороны блока.Показать больше примеровРезультатов: 54, Время: 0.1118
УведомлениеЭтот веб-сайт или его сторонние инструменты используют файлы cookie, которые необходимы для его функционирования
и необходимы для достижения
цели, указанные в политике использования файлов cookie.Если вы хотите узнать больше или отказаться
ваше согласие на использование всех или некоторых файлов cookie, см. политику в отношении файлов cookie.
Закрывая этот баннер, прокручивая эту страницу, щелкая ссылку или продолжая просмотр в противном случае, вы соглашаетесь на использование
файлов cookie.
Отказ от продажи личной информации
Мы не будем продавать вашу личную информацию для показа рекламы. Вы по-прежнему можете видеть рекламу на основе интересов, если ваш
информация продается другими компаниями или была продана ранее.Отказаться
Увольнять
Защита исходного кода для вашего ПЛК SIMATIC S7-1200 в TIA Portal
Время от времени мы будем сталкиваться с ситуациями, когда клиент считает, что необходимо заблокировать код на ПЛК. В некоторых случаях может существовать ценная интеллектуальная собственность, которую они хотели бы защитить. В других случаях его целью может быть предотвращение несанкционированного изменения кода, связанного с безопасностью, или активация отключенных опций. Также могут быть случаи, когда необходимо привязать программу ПЛК к определенной карте памяти или ЦП, особенно в случаях, когда может быть несколько похожих (но немного разных) машин.Эти машины могут запускать уникальное программное обеспечение, и использование неправильного кода (или выпуска) может вызвать риск для оператора или самой машины.
К счастью, в TIA Portal есть инструменты для всех этих случаев, и их настройка занимает не более нескольких минут. Поскольку у меня на лабораторном столе стоит ПЛК 1214C, я собираюсь использовать платформу S7-1200 в качестве примера; однако эти параметры могут быть включены и на других ПЛК (например, серии 1500).
TIA Portal содержит три различных варианта защиты кода:
- Защита от записи / чтения
- Защита ноу-хау
- Защита от копирования
Давайте посмотрим на каждый из них.
Защита от записи / чтенияЗащита от записи / чтения — это свойство ЦП: его можно назначить, просмотрев свойства устройства. Это можно сделать, открыв устройство в представлении устройства, выбрав вкладку «Свойства» и выполнив поиск «Защита» на вкладке «Общие». Вы можете выбрать один из трех вариантов защиты от записи / чтения:
«Без защиты» — этот параметр является стандартным и действует по умолчанию.С помощью этой настройки любой пользователь может подключаться к ПЛК, читать / записывать данные или выгружать / загружать программу в / из ПЛК без необходимости ввода пароля.
«Защита от записи» — Выбор этой опции предотвратит запись в ПЛК неавторизованного пользователя. Пользователь может подключиться к ПЛК и загрузить программу или подключиться и выйти в онлайн с ПЛК и контролировать значения тегов без необходимости ввода пароля. Однако, если пользователь желает загрузить обновление кода на ПЛК, загрузить новую программу или отредактировать / принудительно установить значение тега в режиме онлайн, потребуется пароль.
При включенной защите от записи для загрузки в ПЛК требуется пароль.
Если включена «Защита от записи», необходимо сначала ввести пароль, прежде чем значения тегов могут быть принудительно изменены или изменены.
«Защита от записи / чтения» — Этот параметр, если он включен, будет предлагать ту же безопасность, что и при использовании «Защита от записи», с дополнительным преимуществом отключения доступа для чтения без пароля.Защита от чтения не позволит пользователю загружать код, отслеживать теги или даже видеть, какие блоки присутствуют в процессоре.
При включенной защите от записи / чтения невозможно загрузить программу из ПЛК без пароля.
Защита ноу-хау — это свойство уровня блока, которое может быть установлено для любого OB, FB, FC или DB. Если этот параметр включен, пользователь не сможет просматривать или изменять фактический код или теги в блоке без предварительного ввода пароля.Вы можете включить защиту ноу-хау, щелкнув правой кнопкой мыши блок в дереве проекта и выбрав «Защита ноу-хау», или просмотрев свойства блока и выбрав «Защита».
«Защита ноу-хау» доступна в свойствах блока. Выберите «Определить», чтобы назначить пароль для блокировки.
Следует отметить, что это свойство не применяется рекурсивно — то есть, если OB защищен ноу-хау, любые FB FC, используемые в этом OB, не будут автоматически иметь такую же защиту.Применение его к одному блоку не помешает кому-либо просмотреть исходный код другого блока, используемого в нем. Но можно выбрать несколько (или все!) Блоков в дереве проекта и применить защиту ноу-хау ко всем блокам сразу.
«Защита ноу-хау» может быть активирована для нескольких блоков одновременно.
После применения защиты ноу-хау к блоку вы заметите, что блок немедленно перекомпилируется, и в дереве проекта появится значок блокировки, указывающий, что блок заблокирован.Когда вы попытаетесь открыть любой заблокированный блок, вам будет предложено ввести пароль, чтобы увидеть источник блока.
Важно отметить, что защита ноу-хау не является пуленепробиваемой: есть способы обойти ее, поэтому она не должна быть первой и последней защитой для защиты ценной информации. Однако это может быть полезно для предотвращения несанкционированных изменений или управления библиотеками функциональных блоков для использования в большом проекте или даже внутри организации.
Защита от копированияНаконец, мы подошли к защите от копирования. Как и Защита ноу-хау, Защита от копирования также является свойством блока. Если вы играли с Ноу-хау, вы, вероятно, уже видели настройки защиты от копирования в свойствах защиты блока. Защита от копирования — это полезный параметр, который можно использовать для блокировки или привязки программы к определенному ПЛК или карте памяти. Доступны три настройки защиты от копирования:
«Без привязки» — это настройка по умолчанию.Если привязка не включена, программа может быть перенесена в любой ПЛК или на любую карту памяти и запущена. Если программа загружается в один ЦП, ее можно загрузить на ПК, а затем загрузить в другой ПЛК и запустить. Или, если скопировать на карту памяти, карту можно вставить в любой ЦП и выполнить код.
«Привязать к серийному номеру карты памяти» — Когда эта опция включена, блок будет привязан к уникальному серийному номеру карты памяти, на которую он загружен.Эту карту памяти можно переместить из ПЛК в ПЛК, и каждый ЦП будет работать без проблем, но если карта памяти скопирована и используется новая карта, ЦП не перейдет в режим «Работа». Даже если привязан только один блок, ЦП не может запустить программу.
«Привязать к серийному номеру ПЛК» — Эта настройка позволяет привязать блок к определенному ПЛК. Блок не может быть передан из одного ПЛК в другой, а это означает, что если необходимо заменить ЦП, ту же программу нельзя использовать.
Блоки могут быть привязаны к определенному серийному номеру ЦП или карты памяти.
Последнее замечание о привязке: следует отметить, что если вы намереваетесь привязать блок к карте памяти или ПЛК, вы также должны включить защиту ноу-хау для блока. Если защита ноу-хау не включена, любой может открыть настройки блокировки и сбросить защиту от копирования.
Узнайте больше об услугах программирования ПЛК DMC и свяжитесь с нами, чтобы приступить к следующему проекту.
% PDF-1.6 % 10584 0 объект > эндобдж xref 10584 843 0000000016 00000 н. 0000024662 00000 п. 0000024870 00000 п. 0000024901 00000 п. 0000024955 00000 п. 0000025018 00000 п. 0000025189 00000 п. 0000025279 00000 н. 0000025369 00000 п. 0000025459 00000 п. 0000025548 00000 п. 0000025638 00000 п. 0000025727 00000 н. 0000025817 00000 п. 0000025906 00000 н. 0000025996 00000 п. 0000026085 00000 п. 0000026174 00000 п. 0000026263 00000 п. 0000026352 00000 п. 0000026441 00000 п. 0000026530 00000 п. 0000026619 00000 п. 0000026708 00000 п. 0000026797 00000 п. 0000026886 00000 п. 0000026975 00000 п. 0000027064 00000 н. 0000027153 00000 п. 0000027242 00000 н. 0000027331 00000 п. 0000027420 00000 н. 0000027509 00000 п. 0000027598 00000 п. 0000027687 00000 п. 0000027776 00000 п. 0000027865 00000 н. 0000027954 00000 н. 0000028043 00000 п. 0000028132 00000 п. 0000028221 00000 п. 0000028310 00000 п. 0000028399 00000 п. 0000028488 00000 п. 0000028577 00000 п. 0000028666 00000 п. 0000028755 00000 п. 0000028844 00000 п. 0000028933 00000 п. 0000029022 00000 н. 0000029111 00000 п. 0000029200 00000 н. 0000029289 00000 п. 0000029378 00000 п. 0000029467 00000 п. 0000029556 00000 п. 0000029645 00000 п. 0000029734 00000 п. 0000029823 00000 п. 0000029912 00000 н. 0000030001 00000 п. 0000030090 00000 п. 0000030179 00000 п. 0000030268 00000 п. 0000030357 00000 п. 0000030446 00000 п. 0000030535 00000 п. 0000030624 00000 п. 0000030713 00000 п. 0000030802 00000 п. 0000030891 00000 п. 0000030980 00000 п. 0000031069 00000 п. 0000031158 00000 п. 0000031247 00000 п. 0000031336 00000 п. 0000031425 00000 п. 0000031514 00000 п. 0000031603 00000 п. 0000031692 00000 п. 0000031781 00000 п. 0000031870 00000 п. 0000031959 00000 п. 0000032048 00000 н. 0000032137 00000 п. 0000032226 00000 п. 0000032315 00000 п. 0000032404 00000 п. 0000032493 00000 п. 0000032582 00000 п. 0000032671 00000 п. 0000032760 00000 п. 0000032849 00000 п. 0000032938 00000 п. 0000033027 00000 н. 0000033116 00000 п. 0000033205 00000 п. 0000033294 00000 п. 0000033383 00000 п. 0000033472 00000 п. 0000033561 00000 п. 0000033650 00000 п. 0000033739 00000 п. 0000033828 00000 п. 0000033917 00000 п. 0000034006 00000 п. 0000034095 00000 п. 0000034184 00000 п. 0000034273 00000 п. 0000034362 00000 п. 0000034451 00000 п. 0000034540 00000 п. 0000034629 00000 п. 0000034718 00000 п. 0000034807 00000 п. 0000034896 00000 п. 0000034985 00000 п. 0000035074 00000 п. 0000035163 00000 п. 0000035252 00000 п. 0000035341 00000 п. 0000035430 00000 п. 0000035519 00000 п. 0000035608 00000 п. 0000035697 00000 п. 0000035786 00000 п. 0000035875 00000 п. 0000035964 00000 п. 0000036053 00000 п. 0000036142 00000 п. 0000036231 00000 п. 0000036320 00000 п. 0000036409 00000 п. 0000036498 00000 п. 0000036587 00000 п. 0000036676 00000 п. 0000036765 00000 п. 0000036854 00000 п. 0000036943 00000 п. 0000037032 00000 п. 0000037121 00000 п. 0000037210 00000 п. 0000037299 00000 н. 0000037388 00000 п. 0000037477 00000 п. 0000037566 00000 п. 0000037655 00000 п. 0000037744 00000 п. 0000037833 00000 п. 0000037922 00000 п. 0000038011 00000 п. 0000038100 00000 п. 0000038189 00000 п. 0000038278 00000 п. 0000038367 00000 п. 0000038456 00000 п. 0000038545 00000 п. 0000038634 00000 п. 0000038723 00000 п. 0000038812 00000 п. 0000038901 00000 п. 0000038990 00000 н. 0000039079 00000 п. 0000039168 00000 п. 0000039257 00000 п. 0000039346 00000 п. 0000039435 00000 п. 0000039524 00000 п. 0000039613 00000 п. 0000039702 00000 п. 0000039791 00000 п. 0000039880 00000 п. 0000039969 00000 н. 0000040058 00000 н. 0000040147 00000 п. 0000040236 00000 п. 0000040325 00000 п. 0000040414 00000 п. 0000040503 00000 п. 0000040592 00000 п. 0000040681 00000 п. 0000040770 00000 п. 0000040859 00000 п. 0000040948 00000 п. 0000041037 00000 п. 0000041126 00000 п. 0000041215 00000 п. 0000041304 00000 п. 0000041393 00000 п. 0000041482 00000 п. 0000041571 00000 п. 0000041660 00000 п. 0000041749 00000 п. 0000041838 00000 п. 0000041927 00000 н. 0000042016 00000 п. 0000042105 00000 п. 0000042194 00000 п. 0000042283 00000 п. 0000042372 00000 п. 0000042461 00000 п. 0000042550 00000 п. 0000042639 00000 п. 0000042728 00000 н. 0000042817 00000 п. 0000042906 00000 п. 0000042995 00000 п. 0000043084 00000 п. 0000043173 00000 п. 0000043262 00000 н. 0000043351 00000 п. 0000043440 00000 п. 0000043529 00000 п. 0000043618 00000 п. 0000043707 00000 п. 0000043796 00000 п. 0000043885 00000 п. 0000043974 00000 п. 0000044063 00000 п. 0000044152 00000 п. 0000044241 00000 п. 0000044330 00000 п. 0000044419 00000 п. 0000044508 00000 п. 0000044597 00000 п. 0000044686 00000 п. 0000044775 00000 п. 0000044864 00000 н. 0000044953 00000 п. 0000045042 00000 п. 0000045131 00000 п. 0000045220 00000 п. 0000045309 00000 п. 0000045398 00000 п. 0000045487 00000 п. 0000045576 00000 п. 0000045665 00000 п. 0000045754 00000 п. 0000045843 00000 п. 0000045932 00000 п. 0000046021 00000 п. 0000046110 00000 п. 0000046199 00000 п. 0000046288 00000 п. 0000046377 00000 п. 0000046466 00000 п. 0000046555 00000 п. 0000046644 00000 п. 0000046733 00000 п. 0000046822 00000 н. 0000046911 00000 п. 0000047000 00000 н. 0000047089 00000 п. 0000047178 00000 п. 0000047267 00000 п. 0000047356 00000 п. 0000047445 00000 п. 0000047534 00000 п. 0000047623 00000 п. 0000047712 00000 п. 0000047801 00000 п. 0000047890 00000 н. 0000047979 00000 п. 0000048068 00000 п. 0000048157 00000 п. 0000048246 00000 п. 0000048335 00000 п. 0000048424 00000 н. 0000048513 00000 п. 0000048602 00000 н. 0000048691 00000 п. 0000048780 00000 п. 0000048869 00000 н. 0000048958 00000 п. 0000049047 00000 н. 0000049136 00000 п. 0000049225 00000 п. 0000049314 00000 п. 0000049403 00000 п. 0000049492 00000 п. 0000049581 00000 п. 0000049670 00000 п. 0000049759 00000 п. 0000049848 00000 п. 0000049937 00000 н. 0000050026 00000 п. 0000050115 00000 п. 0000050204 00000 п. 0000050293 00000 п. 0000050382 00000 п. 0000050471 00000 п. 0000050560 00000 п. 0000050649 00000 п. 0000050738 00000 п. 0000050827 00000 н. 0000050916 00000 п. 0000051005 00000 п. 0000051094 00000 п. 0000051183 00000 п. 0000051272 00000 п. 0000051361 00000 п. 0000051450 00000 п. 0000051539 00000 п. 0000051628 00000 п. 0000051717 00000 п. 0000051806 00000 п. 0000051895 00000 п. 0000051984 00000 п. 0000052073 00000 п. 0000052162 00000 п. 0000052251 00000 п. 0000052340 00000 п. 0000052429 00000 п. 0000052518 00000 п. 0000052607 00000 п. 0000052696 00000 п. 0000052785 00000 п. 0000052874 00000 п. 0000052963 00000 п. 0000053052 00000 п. 0000053141 00000 п. 0000053230 00000 н. 0000053319 00000 п. 0000053408 00000 п. 0000053497 00000 п. 0000053586 00000 п. 0000053675 00000 п. 0000053764 00000 п. 0000053853 00000 п. 0000053942 00000 п. 0000054031 00000 п. 0000054120 00000 п. 0000054209 00000 п. 0000054298 00000 п. 0000054387 00000 п. 0000054476 00000 п. 0000054565 00000 п. 0000054654 00000 п. 0000054743 00000 п. 0000054832 00000 п. 0000054921 00000 п. 0000055010 00000 п. 0000055099 00000 п. 0000055188 00000 п. 0000055277 00000 п. 0000055366 00000 п. 0000055455 00000 п. 0000055544 00000 п. 0000055633 00000 п. 0000055722 00000 п. 0000055811 00000 п. 0000055900 00000 п. 0000055989 00000 п. 0000056078 00000 п. 0000056167 00000 п. 0000056256 00000 п. 0000056345 00000 п. 0000056434 00000 п. 0000056523 00000 п. 0000056612 00000 п. 0000056701 00000 п. 0000056790 00000 п. 0000056879 00000 п. 0000056968 00000 п. 0000057057 00000 п. 0000057146 00000 п. 0000057235 00000 п. 0000057324 00000 п. 0000057413 00000 п. 0000057502 00000 п. 0000057591 00000 п. 0000057680 00000 п. 0000057769 00000 п. 0000057858 00000 п. 0000057946 00000 п. 0000058034 00000 п. 0000058122 00000 п. 0000058210 00000 п. 0000058298 00000 п. 0000058386 00000 п. 0000058474 00000 п. 0000058562 00000 п. 0000058650 00000 п. 0000058738 00000 п. 0000058826 00000 п. 0000058914 00000 п. 0000059002 00000 п. 0000059090 00000 н. 0000059178 00000 п. 0000059266 00000 п. 0000059354 00000 п. 0000059442 00000 п. 0000059530 00000 п. 0000059618 00000 п. 0000059706 00000 п. 0000059794 00000 п. 0000059882 00000 п. 0000059970 00000 н. 0000060058 00000 п. 0000060146 00000 п. 0000060234 00000 п. 0000060322 00000 п. 0000060410 00000 п. 0000060498 00000 п. 0000060586 00000 п. 0000060674 00000 п. 0000060762 00000 п. 0000060850 00000 п. 0000060938 00000 п. 0000061026 00000 п. 0000061114 00000 п. 0000061202 00000 п. 0000061290 00000 п. 0000061378 00000 п. 0000061466 00000 п. 0000061554 00000 п. 0000061642 00000 п. 0000061730 00000 п. 0000061818 00000 п. 0000061906 00000 п. 0000061994 00000 п. 0000062082 00000 п. 0000062170 00000 п. 0000062258 00000 п. 0000062346 00000 п. 0000062434 00000 п. 0000062522 00000 н. 0000062610 00000 п. 0000062698 00000 п. 0000062786 00000 п. 0000062874 00000 п. 0000062962 00000 п. 0000063050 00000 п. 0000063138 00000 п. 0000063226 00000 п. 0000063314 00000 п. 0000063402 00000 п. 0000063490 00000 н. 0000063578 00000 п. 0000063666 00000 п. 0000063754 00000 п. 0000063842 00000 п. 0000063930 00000 п. 0000064018 00000 п. 0000064106 00000 п. 0000064194 00000 п. 0000064282 00000 п. 0000064370 00000 п. 0000064458 00000 п. 0000064546 00000 п. 0000064634 00000 п. 0000064722 00000 н. 0000064810 00000 п. 0000064898 00000 п. 0000064986 00000 п. 0000065074 00000 п. 0000065162 00000 п. 0000065250 00000 п. 0000065338 00000 п. 0000065426 00000 п. 0000065514 00000 п. 0000065602 00000 п. 0000065690 00000 н. 0000065778 00000 п. 0000065866 00000 п. 0000065954 00000 п. 0000066042 00000 п. 0000066130 00000 п. 0000066218 00000 п. 0000066306 00000 п. 0000066394 00000 п. 0000066482 00000 п. 0000066570 00000 п. 0000066658 00000 п. 0000066746 00000 п. 0000066834 00000 п. 0000066922 00000 п. 0000067010 00000 п. 0000067098 00000 п. 0000067186 00000 п. 0000067274 00000 п. 0000067362 00000 п. 0000067450 00000 п. 0000067538 00000 п. 0000067626 00000 п. 0000067714 00000 п. 0000067802 00000 п. 0000067890 00000 н. 0000067978 00000 п. 0000068066 00000 п. 0000068154 00000 п. 0000068242 00000 п. 0000068330 00000 п. 0000068418 00000 п. 0000068506 00000 п. 0000068594 00000 п. 0000068682 00000 п. 0000068770 00000 п. 0000068858 00000 п. 0000068946 00000 п. 0000069034 00000 п. 0000069122 00000 п. 0000069210 00000 п. 0000069298 00000 п. 0000069386 00000 п. 0000069474 00000 п. 0000069562 00000 п. 0000069650 00000 п. 0000069738 00000 п. 0000069825 00000 п. 0000069912 00000 н. 0000069998 00000 н. 0000070084 00000 п. 0000070170 00000 п. 0000070347 00000 п. 0000070493 00000 п. 0000070546 00000 п. 0000070946 00000 п. 0000071051 00000 п. 0000071880 00000 п. 0000072024 00000 п. 0000149721 00000 н. 0000149994 00000 н. 0000150656 00000 н. 0000150863 00000 н. 0000165000 00000 н. 0000175475 00000 н. 0000175539 00000 н. 0000175686 00000 н. 0000175779 00000 н. 0000175893 00000 н. 0000176052 00000 н. 0000176213 00000 н. 0000176368 00000 н. 0000176530 00000 н. 0000176694 00000 н. 0000176854 00000 н. 0000177097 00000 н. 0000177327 00000 н. 0000177483 00000 н. 0000177607 00000 н. 0000177739 00000 н. 0000177869 00000 н. 0000178011 00000 н. 0000178184 00000 н. 0000178416 00000 н. 0000178584 00000 н. 0000178678 00000 н. 0000178792 00000 н. 0000178921 00000 н. 0000179052 00000 н. 0000179195 00000 н. 0000179308 00000 н. 0000179502 00000 н. 0000179614 00000 н. 0000179813 00000 н. 0000180026 00000 н. 0000180148 00000 п. 0000180308 00000 н. 0000180441 00000 н. 0000180602 00000 н. 0000180717 00000 н. 0000180862 00000 н. 0000180991 00000 п. 0000181126 00000 н. 0000181271 00000 н. 0000181396 00000 н. 0000181523 00000 н. 0000181743 00000 н. 0000181947 00000 н. 0000182067 00000 н. 0000182229 00000 н. 0000182360 00000 н. 0000182573 00000 н. 0000182678 00000 н. 0000182815 00000 н. 0000183007 00000 н. 0000183145 00000 н. 0000183281 00000 н. 0000183420 00000 н. 0000183573 00000 н. 0000183656 00000 н. 0000183803 00000 н. 0000183895 00000 н. 0000184033 00000 н. 0000184204 00000 н. 0000184320 00000 н. 0000184500 00000 н. 0000184653 00000 н. 0000184736 00000 н. 0000184885 00000 н. 0000184964 00000 н. 0000185123 00000 н. 0000185212 00000 н. 0000185373 00000 п. 0000185489 00000 н. 0000185615 00000 н. 0000185780 00000 н. 0000185875 00000 н. 0000186038 00000 н. 0000186131 00000 н. 0000186278 00000 н. 0000186409 00000 н. 0000186590 00000 н. 0000186803 00000 н. 0000186942 00000 н. 0000187099 00000 н. 0000187256 00000 н. 0000187421 00000 н. 0000187535 00000 н. 0000187655 00000 н. 0000187753 00000 н. 0000187863 00000 н. 0000187980 00000 н. 0000188103 00000 н. 0000188257 00000 н. 0000188359 00000 н. 0000188470 00000 н. 0000188583 00000 н. 0000188745 00000 н. 0000188919 00000 н. 0000189072 00000 н. 0000189301 00000 н. 0000189457 00000 н. 0000189596 00000 н. 0000189751 00000 н. 0000189939 00000 н. 00001
00000 н. 00001
00000 н. 00001 00000 н. 00001 00000 н. 00001 00000 н. 0000100000 н. 00001
00000 н. 0000193910 00000 н. 0000194009 00000 н. 0000194170 00000 н. 0000194344 00000 н. 0000194443 00000 н. 0000194544 00000 н. 0000194692 00000 н. 0000194837 00000 н. 0000194956 00000 н. 0000195112 00000 н. 0000195227 00000 н. 0000195364 00000 н. 0000195554 00000 н. 0000195653 00000 н. 0000195802 00000 н. 0000195924 00000 н. 0000196090 00000 н. 0000196224 00000 н. 0000196352 00000 н. 0000196474 00000 н. 0000196592 00000 н. 0000196706 00000 н. 0000196832 00000 н. 0000196984 00000 н. 0000197138 00000 н. 0000197276 00000 н. 0000197470 00000 н. 0000197566 00000 н. 0000197665 00000 н. 0000197782 00000 н. 0000197998 00000 н. 0000198097 00000 н. 0000198220 00000 н. 0000198414 00000 н. 0000198513 00000 н. 0000198614 00000 н. 0000198807 00000 н. 0000198906 00000 н. 0000199005 00000 н. 0000199215 00000 н. 0000199314 00000 н. 0000199447 00000 н. 0000199643 00000 н. 0000199742 00000 н. 0000199843 00000 н. 0000199989 00000 н. 0000200135 00000 н. 0000200267 00000 н. 0000200425 00000 н. 0000200583 00000 н. 0000200713 00000 н. 0000200873 00000 н. 0000201005 00000 н. 0000201151 00000 н. 0000201303 00000 н. 0000201417 00000 н. 0000201555 00000 н. 0000201691 00000 н. 0000201827 00000 н. 0000201975 00000 н. 0000202133 00000 н. 0000202291 00000 н. 0000202421 00000 н. 0000202593 00000 н. 0000202723 00000 н. 0000202851 00000 н. 0000202985 00000 н. 0000203117 00000 н. 0000203263 00000 н. 0000203413 00000 н. 0000203559 00000 н. 0000203705 00000 н. 0000203837 00000 н. 0000203997 00000 н. 0000204167 00000 н. 0000204349 00000 н. 0000204517 00000 н. 0000204673 00000 н. 0000204817 00000 н. 0000204969 00000 н. 0000205121 00000 н. 0000205253 00000 н. 0000205387 00000 н. 0000205519 00000 н. 0000205663 00000 н. 0000205813 00000 н. 0000205897 00000 н. 0000205980 00000 н. 0000206147 00000 н. 0000206245 00000 н. 0000206357 00000 н. 0000206536 00000 н. 0000206634 00000 н. 0000206752 00000 н. 0000206835 00000 н. 0000206953 00000 н. 0000207111 00000 н. 0000207195 00000 н. 0000207387 00000 н. 0000207471 00000 н. 0000207637 00000 н. 0000207754 00000 н. 0000207865 00000 н. 0000208059 00000 н. 0000208158 00000 н. 0000208319 00000 н. 0000208403 00000 н. 0000208530 00000 н. 0000208695 00000 н. 0000208849 00000 н. 0000208960 00000 н. 0000209103 00000 н. 0000209261 00000 н. 0000209360 00000 н. 0000209483 00000 н. 0000209659 00000 н. 0000209743 00000 н. 0000209905 00000 н. 0000210004 00000 н. 0000210145 00000 н. 0000210307 00000 н. 0000210406 00000 п. 0000210527 00000 н. 0000210673 00000 н. 0000210825 00000 н. 0000210965 00000 н. 0000211101 00000 п. 0000211263 00000 н. 0000211433 00000 н. 0000211581 00000 н. 0000211759 00000 н. 0000211893 00000 н. 0000212029 00000 н. 0000212191 00000 п. 0000212361 00000 н. 0000212487 00000 н. 0000212611 00000 н. 0000212737 00000 н. 0000212821 00000 н. 0000212920 00000 н. 0000213037 00000 н. 0000213239 00000 н. 0000213338 00000 н. 0000213493 00000 п. 0000213673 00000 п. 0000213772 00000 н. 0000213895 00000 н. 0000214073 00000 н. 0000214172 00000 н. 0000214337 00000 н. 0000214533 00000 н. 0000214632 00000 н. 0000214767 00000 н. 0000214949 00000 н. 0000215048 00000 н. 0000215205 00000 н. 0000215339 00000 н. 0000215477 00000 н. 0000215619 00000 н. 0000215775 00000 н. 0000215941 00000 н. 0000216049 00000 н. 0000216163 00000 п. 0000216309 00000 н. 0000216429 00000 н. 0000216567 00000 н. 0000216741 00000 н. 0000216861 00000 н. 0000216991 00000 н. 0000217111 00000 п. 0000217243 00000 н. 0000217377 00000 н. 0000217497 00000 н. 0000217605 00000 н. 0000217719 00000 н. 0000217829 00000 н. 0000217928 00000 н. 0000218067 00000 н. 0000218217 00000 н. 0000218333 00000 п. 0000218447 00000 н. 0000218581 00000 н. 0000218721 00000 н. 0000218847 00000 н. 0000218931 00000 н. 0000219055 00000 н. 0000219206 00000 н. 0000219309 00000 н. 0000219423 00000 н. 0000017498 00000 п. трейлер ] / Назад 15058204 >> startxref 0 %% EOF 11426 0 объект > поток h; yT lB.